來源
藥學學報2019年
作者
王冰，劉宏銳，陳芳，全應軍，相小強
中國醫藥工業研究三院抗生素劑型國家工程研究中心
同濟學院附屬閔行診所
.清華學院藥大學
摘要
口腔粘膜給藥（oraldrug）指抗生素經過口腔粘膜吸收步入體循環而發揮藥效,具有生物借助度高、起效快速等優勢。
本文介紹了口腔粘膜的生理特征，詳盡剖析了影響口腔粘膜給藥系統抗生素動力學性質的誘因（如口腔生理屏障、不同給藥部位、藥物理化性質、劑型誘因和處方誘因），探討了體外滲透性、在體口腔吸收、體內抗生素動力學以及生理藥代動力學模型等研究在口腔粘膜給藥系統抗生素動力學研究中的應用，為口腔粘膜給藥系統開發提供方式和借鑒。
關鍵詞
口腔粘膜吸收；抗生素傳遞系統；抗生素動力學；滲透性；制劑
正文
口腔粘膜給藥（oraldrug）指抗生素經口腔粘膜吸收步入體循環而發揮藥效[1]。
抗生素直接經口腔內靜脈步入頸靜脈再步入體循環，可防止肺臟首過效應和腸道道內酶代謝，有利于增強抗生素生物借助度[2]。
比如，阿塞那平的口服絕對生物借助度大于2%，開發為喉部片（?）后絕對生物借助度提升至46%~65%；硫酸司來吉蘭1.25mg口崩片（?）的AUC與10mg普通片的AUC相當；芬太尼喉部噴霧、含片、口腔粘膜貼片等與普通口服劑型相比，均提升了生物借助度。
但是抗生素經口腔粘膜吸收迅速，見效快，適用于預防急性病[3]。
然而臨床研究數據表明，不是所有經口腔粘膜給藥的劑型都可以使抗生素經口腔粘膜吸收并具備吸收迅速、生物借助度提升等特征，比如酒石酸唑吡坦口崩片（?ODT）與酒石酸唑吡坦片（?）的相對生物借助度為103%，具有生物等效性；硫酸昂丹司瓊口崩片（ZOFRA?ODT?）與硫酸昂丹司瓊片（?）臨床上生物等效，可替換使用。
這類口腔粘膜給藥劑型開發的主要目的在于改善病人的迎合性，在老年人、兒童或精神疾患服藥方面顯示了一定的優勢。
抗生素經口腔粘膜的吸收速率和程度與抗生素、劑型、口腔粘膜相關。構建抗生素口腔粘膜吸收的模型和技巧，有利于口腔粘膜給藥系統的研制。
口腔粘膜給藥系統的制劑有喉部片、舌下膜、口腔粘膜貼片、頰粘膜粘附膜和口頰粘膜氨水等。
本文剖析了口腔粘膜給藥系統抗生素動力學性質的主要影響誘因，介紹了口腔粘膜給藥系統抗生素動力學的研究方式，包括體外滲透性研究（如離體植物組織模型、細胞模型、人工培養的組織模型和仿生屏障模型）、在體口腔吸收研究、體內抗生素動力學研究以及生理藥代動力學（based,PBPK）模型，剖析了不同抗生素和制劑的口腔粘膜給藥的藥動學特征、應用現況及研究前景。
口腔粘膜生理特征
口腔粘膜解剖結構由外到內依次為口腔上皮、基底膜、固有層和粘膜上層[4]。
口腔上皮由口腔粘膜外1/4~1/3處排列緊密的鱗狀上皮細胞組成，是口腔粘膜的保護屏障同時也是口腔粘膜給藥的主要滲透屏障。
上皮細胞可進一步分為角化和非角化細胞。非角化的上皮細胞具有較高的滲透性，主要分布在頰、舌下、軟腭和嘴唇外緣等被覆粘膜處，對于口腔粘膜給藥具有重要意義[5]。
粘膜上層包含豐富的血管，是抗生素吸收入血的主要部位。
口腔中唾液主要由胰腺、下頜下腺和舌下腺三大胃壁分泌。
成人24h的唾液分泌量為1~1.5L，pH值為5.5~7.0。
唾液的組成及pH值受唾液流速影響，在高流速下，胃壁導管對鈉和氯化氫鹽的重吸收降低，引起兩者含量降低，pH值下降。
唾液的流速與三天中的時間點、所受剌激類型及程度有關。
粘液是唾液的一部份，覆蓋在口腔粘膜表面，長度在40~300μm不等，起潤滑及保護口腔上皮的作用。
影響口腔粘膜給藥系統抗生素動力學性質的誘因
2.1口腔生理誘因
影響抗生素在口腔粘膜吸收的生理屏障為口腔上皮細胞組成的滲透屏障、口腔內粘液和唾液組成的擴散屏障及酶屏障。
滲透屏障主要存在于口腔上皮最內側200μm處，是抗生素透口腔粘膜的主要生理屏障。
擴散屏障主要由粘膜表面覆蓋的粘液及口腔內的唾液構成。
粘液在正常口腔pH值的環境中帶負電，呈強粘性凝膠結構，結合到上皮細胞表面產生凝膠層，發揮屏障作用，但同時粘液的黏蛋白可以與輔料中聚合物基團產生氫鍵，延長抗生素在口腔的逗留時間，降低抗生素在口腔粘膜的吸收[6]。
唾液提供了含水的環境，可以促使抗生素釋放，但唾液分泌過多及唾液流動會使抗生素被過早的進食，造成抗生素損失，即“唾液沖洗效應”，影響抗生素生物借助度。
酶屏障由唾液中少量消化酶及上皮細胞胞漿內的酯酶、氨肽酶、羧肽酶等組成，會造成蛋白類和肽類抗生素的降解[7]。
2.2口腔給藥部位
口腔內不同部位的抗生素滲透性存在差別。
頰粘膜和喉部粘膜是常見給藥部位，但二者長度、面積和上皮細胞組成等均不同，影響了抗生素吸收（表1）[1,5,8-10]。
喉部粘膜滲透性好、血管豐富，抗生素吸收迅速、起效快，制劑如用于減緩急性心疼痛發作的硫酸甘油喉部片和喉部噴霧劑。
頰粘膜表面積大，適用于粘附劑型，可獲得控釋療效。
口腔內不同部位對抗生素吸收的影響可用于口腔劑型開發。
羅匹尼羅在兔口腔上腭給藥及頰部給藥后，與口服給藥相比，AUC0-6h均提升了約7倍，但喉部給藥與頰部給藥的AUC0-6h和AUC0-∞比較無統計學差別（P>0.05）[11]。
阿塞那平的人頰部給藥與喉部給藥相比，抗生素曝露量降低但不影響臨床效果；舌上給藥與喉部給藥相比，抗生素曝露量相當；兩者不良反應總體發生率相仿[12]。
等[13]研究了西地那非口溶膜喉部給藥與舌上給藥的人體抗生素動力學，結果顯示兩種給藥方法的抗生素曝露量相當（90%CI94.9%~110.58%）。
2.3抗生素的理化性質
抗生素的理化性質如分子質量、解離度、脂胺類、水溶性和溶化度等會影響抗生素透口腔粘膜的難易程度及抗生素在口腔粘膜的吸收途徑，因而影響口腔粘膜給藥系統的抗生素動力學性質。
經口腔粘膜吸收的抗生素分子質量一般應不低于800Da，分子質量越大越難透過口腔粘膜；抗生素在口腔pH值（5.5~7.0）條件下未解離分數越高，抗生素越容易透過口腔粘膜；抗生素需具備一定的脂胺類，即LogP值（辛醇/水）低于2.0（抗生素在辛醇中的溶化度是在水底溶化度的100倍），同時還需具有一定的水溶性[5]。
抗生素的脂胺類和水溶性會影響抗生素在口腔粘膜的吸收形式。
抗生素經口腔粘膜吸收的主要途徑為被動擴散[2]，包括細胞旁路途徑（route）和跨細胞膜途徑（route）。
細胞旁路途徑指通過細胞間隙步入血液循環，跨細胞膜途徑為直接穿透細胞步入血液循環（圖1）。
親水性抗生素多通過細胞旁路途徑被吸收，這類抗生素易溶化在細胞間隙的液體中，如蛋白氨基酸類抗生素。
因為相鄰細胞間存在緊密聯接，經此途徑被吸收的抗生素需使用促滲劑降低抗生素的滲透能力[1]。
跨細胞膜途徑吸收的抗生素要先穿過膜脂類步入細胞，再穿過細胞的親水內部，因此要求抗生素具有較強脂胺類的同時還具有一定的水溶性。
若水溶性較差，易被保留在淺表上皮層的膜脂類，難以穿過細胞的親水內部達到血液循環。可選擇水溶性良好的鹽方式來改善高親脂性抗生素的水溶性。
如高親脂性的芬太尼（僅微溶于水）用于透皮劑型，而葡萄柚酸芬太尼（水底溶化度為25mg·mL-1）用于口腔粘膜給藥系統[5]。
2.4制劑
口腔粘膜給藥系統的主要制劑有喉部片、舌下膜、口腔粘膜貼片、頰粘膜粘附膜和口頰粘膜氨水等（表2）。
抗生素的不同制劑表現出的抗生素動力學性質不同。芬太尼喉部噴霧（）的絕對生物借助度為76%；芬太尼頰粘膜粘附膜（?）51%的用量經口腔粘膜吸收，絕對生物借助度為71%；芬太尼口腔粘膜貼片（?）50%的用量經口腔粘膜吸收，生物借助度為67%；葡萄柚酸芬太尼膠囊（ACTIQ?）25%的用量通過口腔粘膜吸收，絕對生物借助度為47%。
同劑量的丁丙諾啡/納洛酮頰粘膜粘附膜（）比丁丙諾啡/納洛酮喉部片（?）生物借助度高，4.2mg/0.7mg的與8mg/2mg的?生物等效。
為此，應按照抗生素理化性質、劑型的特性及臨床須要選擇合適的劑型。
2.5處方誘因
在處方中，加入促滲劑、黏膜粘附劑、酶抑制劑及應用納米技術可以幫助抗生素克服在口腔粘膜的吸收屏障，提升抗生素生物借助度。
促滲劑可以改變上皮細胞間及細胞膜的脂類流動性，進而促使抗生素在口腔粘膜的被動轉運。
常用的促滲劑有表面活性劑、膽酸及其衍生物、氨基酸及其衍生物、陽離子聚合物等。
膽酸鈉、牛磺膽酸鈉、甘氨膽酸鈉、硫磺去氧膽酸鈉和甘氨去氧膽酸鈉修飾的胰島素脂類體與胰島素堿液相比，硫黃去氧膽酸鈉在口腔細胞模型的促吸收提高百分比最高，為5.24（P<0.001）[14]。
多肽對胰島素在口腔細胞模型有顯著促滲作用（P<0.05）且不影響細胞完整性[15]。
粘膜粘附劑可以與口腔粘膜的黏蛋白互相作用，延長抗生素在口腔粘膜的逗留時間，降低抗生素在粘膜的吸收。
常用的粘膜粘附劑有陽離子聚合物和硫化物化聚合物[14]。
粘液中黏蛋白和聚合物之間的生物粘附行為可以指導聚合物結構的設計及粘附劑的選擇。
酶抑制劑如抑肽酶、膽胺類、纖維素衍生物、谷胱甘肽等可以降低抗生素在口腔及粘膜的降解，提升抗生素生物借助度[7]。
納米技術的應用（如納米粒載藥）可以增強抗生素在口腔的穩定性及抗生素的水溶性，降低抗生素在口腔粘膜的吸收[16]。
以不同機型的聚羥基丙烯香豆素（?RLPO和?RSPO）為基材制備的低分子肝素納米粒在離體豬頰粘膜的2h抗生素體外滲透分數分別為（0.1±0.015）%和（0.08±0.018）%，與低分子肝素堿液相比，體外滲透性顯著降低[17]。
卡介苗納米粒納米纖維粘附膜可以持續地將卡介苗納米粒輸送到粘膜下組織并引流至淋巴結部位[18]。
胰島素共聚物納米粒頰粘附膜可明顯增加糖尿病小鼠血壓水平[19]。
口腔粘膜給藥系統的抗生素動力學研究方式
3.1體外滲透性研究
體外滲透性研究可以評估口腔粘膜對抗生素的屏障作用,從而評估抗生素在口腔粘膜的吸收情況及經口腔粘膜給藥的可行性。
滲透性研究一般使用易控制環境誘因的抗生素滲透模型進行，人頰粘膜組織是最理想的模型，但因為倫理及不易獲得而甚少采用。
研究中多使用與人頰粘膜性質相像的離體植物組織模型、細胞模型、人工培養的組織模型及仿生屏障模型。
3.1.1離體植物組織模型
離體植物組織模型通常通過眼科放療將口腔粘膜連同粘膜上層結締組織從實驗植物口腔分離，再去掉結締組織而獲得。實驗植物中，小鼠和小狗的頰粘膜是角質化組織；兔頰粘膜一部份未角化，但未角化部份與角化部份不好辨認分離；猴子、狗和豬的頰粘膜組織未角化。
其中狗和猴的頰粘膜比人的頰粘膜薄，抗生素滲透性較人頰粘膜高。
豬的頰粘膜與人頰粘膜最為相像，且成本低，是最常用的體外抗生素滲透植物模型（表3）[20]。
兒童用奧美拉唑頰粘膜粘附膜在豬頰粘膜粘附2h以上，抗生素的滲透量為275μg·cm-2，否認了其在兒童頰部給藥的可行性[21]。
伊潘立酮喉部膜在豬舌下粘膜15min內的抗生素滲透通量約為117.1±0.35μg·cm-1·h-2，是對照抗生素滲透通量的10倍[22]。
處方為羧丙基共聚物/聚乙烯醇（1:2）和羧丙基共聚物/聚乙烯醇（1:3）的卡維地洛脂類體在豬頰粘膜的5h抗生素累積滲透量（Q5h）分別為15.8和16.5μg·mL-1，相比卡維地洛堿液（Q5h為8.8μg·mL-1），抗生素滲透顯著降低[23]。
3.1.2細胞模型
抗生素體外滲透性實驗細胞模型常用TR146細胞，其操作簡單，具有較好的完整性、均勻性和再現性。
TR146細胞是始于人口腔粘膜轉移癌的連續細胞系，生長參數顯示飽和密度為2×105cells·cm-2左右，翻番時間為33~49h。
其形態學呈上皮樣細胞，透射電鏡（TEM）顯示，在培養第10~50天的TR146細胞中，有4~7層上皮細胞，表面細胞呈扁平狀，與上層細胞顯著不同。體外培養的TR146細胞具有正常人類頰部上皮的超微結構特點，如中間絲、微絨毛樣凸出、多層流體，細胞間無緊密聯接且未完全角化。
隨培養時間的延長，細胞器和橋粒增多，在培養第30天左右達到細胞層的最大完整性，可以通過檢測跨上皮內阻（TEER）和滲透性試驗來評估其完整性。
Chen等[23]應用TR146細胞模型研究了以不環比例羧丙基纖維素鈉（CMC-Na）、羧丙基共聚物（CMCS）與聚乙烯醇（PVA）為基材制得的卡維地洛脂類體的抗生素滲透情況，結果顯示，在TR146細胞模型中卡維地洛4h累積滲透量（Q4h）為5.75μg·mL-1，處方為CMCS/PVA（1:2）的自組裝卡維地洛脂類體Q4h顯著降低，為14.6μg·mL-1。
等[14]應用TR146細胞模型研究了不同膽酸衍生物修飾的胰島素脂類體對胰島素的促滲作用。
Iyire等[15]應用TR146細胞模型研究了多肽對胰島素滲透性的影響。
等[24]應用TR146細胞模型研究了二甲雙胍在頰上皮細胞間滲透的可行性。
3.1.3人工培養的組織模型
人工培養的組織模型為研究抗生素體外滲透性提供了一種重復性良好的非鳥類實驗方式。
目前使用的多為公司的（圖2）。
由正常人口腔上皮細胞構成，是在特制的無血漿培養基中體外培養成的多層、高度分化的人頰表型，與在體人口腔粘膜組織形態、生長特點具有高度一致性。
[25]和培養基需在2℃~8℃的條件下保存，滲透性實驗需在樣品收到48h內進行，實驗前后需檢測組織的跨上皮內阻（TEER）以評估其完整性。
將組織放在含培養基的孔板中平衡1h，實驗前后測其跨上皮內阻（TEER）評估其完整性。
在組織上方加入供給液培養30min后，依次轉移到相應時間的培養孔，測定各孔接收液中抗生素含量估算累計滲透率隨時間變化，或在相應的時間移走接收液補充等量接收液，測定各個時間移走接收液中抗生素含量。
在最后一個時間點，測定供給液抗生素含量，以保證試驗草藥量恒定（圖3）。
等[26]借助研究了以不同聚合物為基材制得的胰島素納米粒粘附膜的體外滲透性，結果顯示聚羥基丙烯香豆素（ERL）膜中的胰島素透過的平均通量為0.34μg·h-1·cm-2，ERL-HPMC膜的胰島素平均透過通量為0.07μg·h-1·cm-2，納米粒ERL膜具有較好的體外滲透性能。
等[27]借助和羊頰粘膜研究了自制胰島素甲基共聚物凍干凝膠的體外滲透性，結果顯示，含抑肽酶的胰島素甲基共聚物凍干凝膠透過的用量是胰島素堿液的1.7倍。
等[28]借助?研究了胰島素納米粒頰粘膜粘附膜的體外滲透性，結果顯示，該頰粘膜粘附膜透過的用量是胰島素堿液的1.8倍。
3.1.4仿生屏障模型
仿生屏障（）是一種近些年來新開發的非細胞、非組織的模型，用于研究被動擴散抗生素的體外滲透性。
其pH值耐受范圍大、壽命長、便于運輸、操作簡單、重現性好。
公司開發的磷脂仿生屏障?可以與Franz擴散池連用進行抗生素的體外滲透性研究（圖4）。
?96孔板可以進行抗生素滲透性篩選（圖5）。
Bibi等[29]以美托洛爾為模型抗生素考察了?用于研究抗生素經口腔粘膜吸收的可行性，結果顯示，弱酸性抗生素美托洛爾在?的滲透性，在7.4~9.5的pH值范圍內隨pH值下降而降低，符合pH值分配學說，且與文獻報導的美托洛爾在TR146細胞、離體豬頰粘膜及迷你豬體內滲透性均具有良好的相關性。
目前應用?進行抗生素在口腔粘膜滲透性的研究較少，還需大量抗生素進一步驗證。
3.2在體口腔粘膜吸收試驗
“口腔吸收試驗”是評估抗生素口腔粘膜吸收最簡單的試驗方式，亦稱“渦流和唾液試驗”[30]。
將已知用量的藥液導出受試者口腔，受試者將藥液在口腔轉動一定時間后吐出并刷牙，吐出的藥液和刷牙液合并，測定用量。
藥液中初始用量與最終用量之差，覺得是步入口腔粘膜的用量。
該方式操作簡單不需采集尿樣，但不能簡單覺得抗生素降低部份均步入了體循環，粘膜儲留、潛在代謝和無意進食等就會造成用量損失。
另一種在體口腔粘膜吸收試驗為灌注試驗，是將灌注腔固定在麻醉植物或人的口腔粘膜，抗生素堿液在裝置中循環，在不同時間搜集藥液，測定含量，定期抽取尿樣生成抗生素動力學數據。
等[31]使用美國兔麻醉后進行硫酸昂丹司瓊在體口腔粘膜的吸收研究。但灌注試驗存在一些局限細胞膜透性，如易發生泄露、個體間差別較大等。
3.3體內抗生素動力學研究
通過體外滲透性研究及在體口腔粘膜吸收試驗了解抗生素經口腔粘膜吸收情況及劑型在口腔粘膜遞送抗生素能力后，還需進行體內抗生素動力學研究以綜合體內生理誘因考察口腔粘膜給藥系統的抗生素動力學性質。
體內抗生素動力學研究包括動物體內抗生素動力學研究及人體內抗生素動力學研究。
3.3.1動物體內的抗生素動力學研究
理想的植物抗生素動力學研究所得的實驗數據可以為后續人體試驗提供根據和指導。兔、狗、豬是口腔粘膜給藥系統抗生素動力學研究的常用植物。
給與兔腎上腺素喉部片30mg后，21min達最大血藥含量（16.7±1.9ng·mL-1），與胸肌注射腎上腺素相比無明顯性差別（P>0.05）[32]。
硫酸替扎尼定和美洛昔復健方控釋頰粘膜粘附膜給與兔后，替扎尼定和美洛昔康經頰粘膜吸收，抗生素動力學性質顯著改善（P<0.05）[33]。
本課題組以馬來酸阿塞那平喉部片（?）為參比劑型，在比格犬體內進行了自制馬來酸阿塞那平喉部膜的抗生素動力學研究，結果顯示自制膜的相對生物借助度為（106.5±15.2）%[34]。
Meng-Lund等[35]在迷你豬體內進行了不同晶型的安定頰粘膜粘附片的抗生素動力學研究。
Sadar等[36]在家兔體內進行了丁丙諾啡的靜脈給藥與口腔粘膜給藥的藥代動力學研究以確定丁丙諾啡給藥劑量。
3.3.2人體內抗生素動力學研究
人體抗生素動力學研究可以獲得真實確切的抗生素動力學數據以評估劑型性能并確定后期大規模臨床試驗的必要性、研究方式和給藥方案等。
等[37]以健康人為對象研究了馬來酸吡啶那敏粘膜粘附劑的藥動學，結果顯示其生物借助度是口服劑型的1.46倍。
等[38]以健康人為對象研究了芬太尼口腔粘膜貼片和葡萄柚酸芬太尼膠囊的抗生素動力學，結果顯示芬太尼口腔粘膜貼片的絕對生物借助度為65%，低于葡萄柚酸芬太尼膠囊（絕對生物借助度為47%）。
等[39]研究了芬太尼頰粘膜粘附膜在健康人體內的抗生素動力學，結果顯示其絕對生物借助度為71%，低于口服芬太尼（絕對生物借助度約35%）。
等[40]以兒童哮喘病人為研究對象研究咪達唑侖口頰粘膜氨水與結腸給藥安定的有效率。
結果顯示，咪達唑侖口頰粘膜堿液的醫治成功率為56%，結腸用安定的醫治成功率為27%，不同組間呼吸抑制率無差別。
對試驗中心、年齡、已知確診、使用抗驚厥抗生素、既往醫治和醫治前腦炎發作時間進行回歸剖析，咪達唑侖口頰粘膜堿液比結腸用安定更有效。
Hagen等[41]以疾病病人為對象研究了喉部給與美沙酮堿液醫治疾病背痛的可行性細胞膜透性，結果顯示，給藥后10min平均背痛硬度增長1.7分（數值為10分），15min后平均背痛硬度增長3.2分，無嚴重毒性反應，此研究否認美沙酮堿液喉部給藥吸收迅速、有效、安全，但該方式能夠用于大規模隨機臨床試驗還需進一步研究。
等[42]以兒童肝移植病人為對象研究他克莫司混懸劑頰部給藥的可行性，結果顯示，肝移植第1周后頰部給藥與鼻飼管給藥相比可達到相像醫治水平。
3.4生理藥代動力學模型
生理藥代動力學（PBPK）模型可以綜合剖析抗生素理化性質、人體生理誘因、制劑處方等對抗生素動力學的影響[43]。
將PBPK模型應用于口腔粘膜給藥系統，有助于了解口腔粘膜給藥系統的抗生素動力學性質，指導劑型開發及臨床應用。常用的PBPK建模軟件有?和?等。
3.4.1?
?口腔房室吸收轉運（OCCAT）模型整合了口腔生理誘因及抗生素在口腔內崩解、溶出以及粘膜吸收等誘因對口腔粘膜給藥系統抗生素動力學性質的影響，模擬血藥含量隨時間的變化、藥物經口腔粘膜給藥后經粘膜吸收分數及速度，是預測抗生素經口腔粘膜吸收的有效工具，有望在抗生素初期發覺和口腔粘膜給藥劑型開發階段進行前瞻性預測以節約時間和金錢成本，并有望取代部份臨床前及臨床試驗。
Xia等[44]采用?口腔房室吸收轉運（oralionand,OCCAT）模型研究了酒石酸唑吡坦喉部片（?）血藥含量隨時間的變化及抗生素在口腔粘膜的吸收分數和速度；通過模擬含量與實測含量間的擬合，以及關鍵抗生素動力學參數（如Cmax、Tmax、AUC）的誤差對模型進行優化及評價；并進行敏感性剖析，以證明關鍵建模參數對抗生素口腔粘膜吸收分數的影響。
模型預測結果顯示，抗生素口腔粘膜吸收分數除了與抗生素在上皮組織的擴散速度和游離抗生素分數有關，還依賴于抗生素的理化性質（如溶化度和=7.4）；?喉部片中約18%的酒石酸唑吡坦通過口腔粘膜途徑吸收；其抗生素動力學參數Cmax、AUC0-inf、AUC0–20min和Tmax的預測誤差分別為5.7%、28.0%、11.8%和28.6%，具有較好的預測精度。
3.4.2?
?可以將胃部吸入給藥模塊和腸道道給藥模塊結合上去模擬口腔粘膜給藥后的吸收部份，再整合分布、消除部份構建完整的PBPK模型，該模型綜合考慮了抗生素理化性質、人體生理誘因及個體間差別，可以預測不同給藥劑量在不同人群中的藥代動力學行為以指導給藥方案。
等[45]應用?軟件構建了丁丙諾啡喉部片的PBPK模型，首先借助靜脈注射給藥的實驗數據擬合并優化分布和清除，之后以腦部吸入給藥結合腸道道給藥作為丁丙諾啡喉部片的吸收部份來構建完整的PBPK模型。
此模型可確切預測給藥劑量在0.3~32mg時體內的抗生素動力學情況，模型預測丁丙諾啡腦組織曝露量為血清中的4倍。
Shire公司使用?模擬了咪達唑侖口頰粘膜堿液不同劑量在不同年紀的兒科人群（嬰兒、嬰幼兒及兒童）體內的抗生素動力學行為，結果顯示，劑量與年紀呈線性關系，但因為模擬過程中使用的數據為咪達唑侖口頰粘膜堿液在成人體內的抗生素動力學數據和兒科群體的靜脈給藥數據，因而模型不能用于指導兒科給藥劑量。
推論
口腔粘膜給藥系統具有增強生物借助度、吸收快速、患者服藥迎合性較好等特征。
胰臟首過效應顯著且口腔粘膜滲透性較好的抗生素適宜開發成口腔粘膜給藥劑型，以提升抗生素生物借助度，降低給藥劑量，降低不良反應。
好多研究者也在旨在于通過離子電滲等化學促滲技術或在處方中添加促滲劑、黏膜粘附劑和酶抑制劑等方式實現生物大分子抗生素的口腔粘膜給藥[46]，因而防止注射背痛。
因而了解口腔粘膜給藥系統抗生素動力學性質的影響誘因、建立有效的研究方式對于該類劑型的抗生素篩選、處方設計及臨床應用非常重要。目前標準化、系統化的實驗方式還需深入研究并通過臨床試驗進行驗證。