感染性疾患是全球人類死亡的第二重要誘因；2022年發表于《柳葉刀》的一項全球癌癥、損傷和風險誘因負擔（GBD）研究，報告了2019年的全球真菌感染性疾患負擔[1]：全球約有1270萬感染相關死亡病例，有高達700萬的死亡病例與33種真菌感染相關，約占全球死亡的13.6%，真菌性感染相關死亡已位列全球第二大死亡緣由（僅次于缺血性腎臟病）；金紅色獼猴桃桿菌、大腸埃希菌、肺炎球菌、肺炎克雷伯菌和銅綠假單胞菌是造成死亡的最常見真菌病衣原體。在地分辨布中，撒哈拉以南美洲的真菌相關死亡率最高，為230例/10萬人口，而高收入地區僅為52.2例/10萬人口；據悉，金紅色獼猴桃桿菌是全球135個國家和地區的主要真菌死亡緣由；5歲以下兒童中，百日咳桿菌是造成死亡最多的真菌病衣原體。
金紅色獼猴桃桿菌（S.）是一種十分常見的人類致病微生物，可引起多種傳染病，比如皮膚和軟組織感染、心內膜炎、骨髓炎、菌血癥和致命性腎炎。據悉，依照對藥物的敏感性，金紅色獼猴桃桿菌可分為對甲氧西林敏感的金白色獼猴桃桿菌（MSSA）和對耐甲氧西林的金白色獼猴桃桿菌（MRSA）。
近幾六年來，因為病菌的進化和藥物的濫用，金紅色獼猴桃桿菌的耐藥性在世界范圍內，MRSA的感染已逐步降低，MRSA的感染率也在降低，但是針對MRSA的臨床抗感染醫治顯得愈發困難。越來越多的證據表明，金紅色獼猴桃桿菌的耐藥機制十分復雜，尤其是對于對多種藥物具有耐藥性的MRSA。為此，及時了解MRSA的耐藥性并從分子水平闡述其耐藥機制對于金紅色獼猴桃桿菌感染的醫治具有重要意義。大量研究人員覺得，對金紅色獼猴桃桿菌的分子特點進行剖析，可以為設計有效的防治和醫治舉措引發的診所感染提供基礎。
本文綜述了MSSA和MRSA的研究現況，內在抗藥性和獲得性抗藥性的詳盡機制，抗MRSA藥物的先進研究以及新型的MRSA醫治策略。金紅色獼猴桃桿菌（S.）是診所和社區感染的主要病支原體之一，可導致許多傳染病，比如重度皮膚和軟組織感染、感染性心內膜炎、骨髓炎、菌血癥和致命性腎炎。金紅色獼猴桃桿菌于1880年由內科大夫亞歷山大·奧格斯頓（）從壞疽瘡病人中首次發覺。金紅色獼猴桃桿菌屬于金紅色獼猴桃球牛肝菌。革蘭氏染色陰性，半徑約0.8μm，厭氧或需氧顯微鏡下排列在“一串獼猴桃”中；并在37°C和pH7.4下最佳生長。血瓊脂平板上的菌落厚而有光澤，呈方形，半徑為1?2mm。它們大多數是溶血的，在血瓊脂平板上的菌落周圍產生透明的溶血環。據悉，金紅色獼猴桃桿菌不產生孢子或纖毛，但具有乳膏，可以形成金紅色染料并分解地塞米松。據悉，還發覺在金紅色獼猴桃桿菌中血清融化酶，乳糖發酵和脫氧內質網核苷酸酶的檢查呈陰性。
耐甲氧西林金紅色獼猴桃桿菌（MRSA）
弗萊明（）在1940年代發覺了抗生素，并開創了用于感染醫治的藥物時代。當時，由金紅色獼猴桃桿菌造成的傳染病得到了挺好的控制，并且隨著抗生素在1950年代的廣泛使用，耐抗生素的金白色獼猴桃桿菌出現在醫院中。耐抗生素的金白色獼猴桃桿菌能形成抗生素酶，能酯化抗生素的β-內丙酯環，造成對抗生素的耐藥性。后來，科學家開發了一種新的耐抗生素酶的半合成抗生素，稱為甲氧西林，它對β-內丙酯酶的酯化具有耐藥性。于1959年應用于醫院后，甲氧西林有效控制了耐抗生素的金白色獼猴桃桿菌的感染。但是，在使用甲氧西林僅三年后，1961年，美國科學家報導了MRSA菌種的分離。這些耐藥性是由編碼鏈霉素結合蛋白2a或2'（PBP2a或PBP2'）（mecA）的基因形成的，該基因已整合到對甲氧西林敏感的金白色獼猴桃桿菌的染色體器件（）中。據悉，MRSA已迅速成為在世界許多地方（包括法國，德國，西非，中東和東亞）發覺的最常見的抗藥性病衣原體。依照其原始來源，MRSA分為三院獲得的MRSA（HA-MRSA）和社區獲得的MRSA（CA-MRSA）。在中國，診所獲得性MRSA的比列已達到50.4％。據悉，按照日本疾患控制中心（CDC）的數據，MRSA感染的死亡率已超過獲得性免疫缺陷綜合癥（AIDS），哮喘氏病和謀殺的死亡率。因而，對金紅色獼猴桃桿菌分子特點的剖析已成為全球公共衛生關注的焦點，可以幫助我們了解金紅色獼猴桃桿菌的流行情況，檢測金紅色獼猴桃桿菌的進化。金紅色獼猴桃桿菌，探求新的分子特點的金白色獼猴桃桿菌，和提供一種用于開發新的抗生素，以避免信息的金白色獼猴桃桿菌（圖1A）。
內在藥物耐藥性
金紅色獼猴桃桿菌感染和多藥耐藥弧菌的耐藥率正在降低，致使臨床抗感染醫治愈加困難。內源性耐藥機制主要包括三個方面（圖1）。
外膜私密性
當細胞膜私密性增加時，真菌的能量代謝遭到影響，因而抗生素吸收降低，造成耐藥性。諸如，金紅色獼猴桃桿菌對羥基香豆素類的耐藥性是由膜私密性的增加導致的，最終造成抗生素攝取的降低（圖1B）。
外排系統
病菌的主動外排系統是1980年由Ball和在研究大腸球菌對鏈霉素的耐藥性時發覺的。以后，學者們對主動外排系統進行了許多實驗，否認了主動外排系統是真菌的正常生理結構，并存在于敏感菌種中。當長時間被環境中的底物誘導時，外排系統編碼基因被激活并抒發，外排抗生素的能力大大提高，因而造成耐藥性。活性抗生素外排系統在對多種抗生素的耐藥性中發揮作用。金紅色獼猴桃桿菌細胞膜上存在三種類型的多藥泵蛋白：QacA，NorA和Smr。野口等覺得QacA是MRSA中的重要誘因。多藥泵送蛋白都是質子驅動蛋白。也就是說，不是借助ATP酯化來釋放能量，而是通過由H+在細胞膜外側產生的電物理梯度進行材料交換。一般，這是一個可逆的過程，即H+從細胞外轉移到細胞內，而細胞內有害物質（比如顏料和抑菌抗生素）從細胞內部流到外部。等人的實驗。也證明了主動外排系統在MRSA耐藥性中的作用(圖1C）。
β-內丙酯酶生產過多
β-內丙酯酶是一種催化各類β-內丙酯藥物（包括碳青霉烯低毒藥物等藥物）酯化的酶，由真菌染色體基因編碼，而且可以轉移。目前，研究表明，β-內丙酯類藥物主要通過兩種機制對真菌具有致死作用：首先，通過與抗生素結合蛋白（PBP細胞膜選擇性通透，即細胞壁粘蛋白合酶）結合，抑制細胞壁粘蛋白的合成，破壞細胞壁，并造成真菌膨脹和裂解；其次，通過觸發病菌的自溶酶活性，造成自溶和死亡。MRSA過度分泌β-內丙酯酶主要通過兩種機制減少了藥物的作用，這引起了MRSA耐藥。首先是酯化機制，即β-內丙酯酶酯化并滅活β-內丙酯藥物。第二個是夾捏的機制，即大量的β-內丙酯酶與細胞外藥物快速牢靠地結合，制止了藥物抵達細胞內空間，因而青霉素未能抵達靶位，最終造成MRSA對藥物的耐藥性（圖1D）。
獲得性藥物耐藥性
抵抗突變
金紅色獼猴桃桿菌可通過改變目標DNA促旋酶或減輕外膜蛋白的基因突變而顯得耐藥，因而降低抗生素積累。比如，對克林霉素和異煙肼的耐藥性原理是由內質網體RNA烷基化酶的修飾引發的。
耐藥性基因的獲得
獲得性耐藥性是一種引物介導的耐藥性。通過引物介導的轉導，轉化和耐藥基因的插入，可形成過量的β-內丙酯酶，致使真菌耐藥性。MRSA耐藥的機制主要是由于引物或引物介導的耐藥基因傳遞可以擴充基因組，耐藥基因可以在金紅色獼猴桃桿菌和其他真菌之間轉移。諸如，MRSA可以從腸桿菌獲得抗藥性引物，因而進一步擴大和提高其抗藥性。
生物膜介導的抵抗
真菌生物膜是由附著于基質表面的微生物種群組成的細胞外復合結構，其內部微生物被自身形成的高度水化的細胞外聚合物基質包圍，這是真菌適應其生存的保護性生存方法周圍環境。據悉，自然界中的絕大多數真菌都以生物膜的方式存在，而真菌生物膜的最顯著特點是它們的強黏附性和耐藥性，使病菌就能抵抗寄主的免疫反應并逃避藥物的殺滅。它們對抗菌抗生素的抵抗力可以提升到底棲生物的1000倍。目前，國外外抗生物膜根治主要集中在新型抑菌抗生素的不斷開發上，但臨床醫學中使用的藥物和物理合成抗生素具有一定的毒性作用。生物膜真菌便于對這種常規抗生素形成耐藥性，耐藥弧菌呈上升趨勢。研究表明，草藥和藥物的聯合應用具有增加藥效的優勢。
持久性細胞對藥物的耐藥性
持久性細胞是微生物群體中遺傳同源但表型異質的一小部份細胞，生長平緩或休眠并在高含量藥物下存活。初期研究表明，與藥物耐藥性不同，真菌滯留是真菌的生理狀態，可暫時抵抗藥物脅迫，而且不會造成基因型發生變化。并且，因為驍龍量測序技術的急速發展，這一說法遭到了挑戰。當真菌遇見例如青霉素的外部剌激時，大多數真菌會立刻被殺害，并且一小部份真菌將通過制止生長并保持不活動來抵抗這些壓力。當外部壓力消失時，少量真菌可以恢復正常生長。我們將這種真菌稱為持久性細胞。持久性細胞的存在對徹底清除真菌感染和防治惡變感染構成了許多障礙。真菌持久性細胞表現出對藥物的耐受性，平緩的生長以及在藥物醫治后才能重新感染的能力。藥物可以對真菌引起致命的破壞，而且持久性細胞可以通過降低細胞生長和代謝，甚至步入休眠狀態來抵抗這些殺傷。真菌持久性是指代謝活動減少的狀態，賦于同基因真菌亞群多藥耐藥性。持久性是表型變體，但不是突變體。現有研究結果表明，真菌持久性的機制很復雜，相關的訊號傳導途徑包括毒素-抗毒素系統，能量代謝和蛋白質和核苷酸合成的細胞生理降低，DNA保護和修補系統，蛋白酶系統，翻譯，外部抽水系統等。
常用藥物的研究進展
MRSA是一種對抗生素，阿莫西林菌素，紅霉素，林可霉素，甲基香豆素，紅霉素，大環內脂類，喹酞酮，磺丙酯和茶堿具有抗藥性的多藥“超級真菌”，這在臨床診治中是十分困難的問題。據悉，據報導，MRSA感染因為其高發病率和高死亡率而成為世界上主要的傳染病之一，嚴重恐嚇人類健康并導致了全球醫學界的關注。因而，急切須要找到有效的抗生素來醫治耐多藥真菌感染。我們在表1中列舉了一些用于抗MRSA感染的抗生素，這種抗生素已在臨床中使用，其中三個（即：萬古霉素，達托霉素和利奈唑胺）表現突出。
萬古霉素
萬古霉素仍然被覺得是醫治嚴重MRSA感染的最佳抗生素，包括可導致嚴重的浸潤性感染（比如哮喘和膿毒癥）的HA-MRSA和CA-MRSA。萬古霉素已被稱為對抗革蘭氏陰性桿菌感染的最后一道防線。發覺萬古霉素的耐藥機制主要是萬古霉素通過肽聚糖前體小肽與真菌細胞壁的特異性結合，所述肽以D-丙氨酰-D-谷氨酸中止。這些結合會抑制真菌細胞壁肽聚糖的伸長和交聯，因而抑制細胞壁合成，并最終致使真菌死亡。但是，金紅色獼猴桃桿菌對萬古霉素的耐藥性每天都在降低，導致醫學界的廣泛關注。當前，大量研究人員一般將耐萬古霉素的金白色獼猴桃桿菌分為三種：耐萬古霉素的金白色獼猴桃球菌（VRSA），耐萬古霉素的金白色獼猴桃桿菌（VISA）和異源耐萬古霉素的金白色獼猴桃桿菌（-VRSA）。VRSA是指臨床分離的金白色獼猴桃桿菌的最低抗菌含量（MIC）萬古霉素
達托霉素
達托霉素是一種環化的脂肽抗生素，它是從玫瑰鏈霉菌的發酵液中提取的。它的作用機制是在存在鈣離子的情況下破壞質膜的電勢，但達托霉素不抑制脂磷壁酸。因為其奇特的作用機理，達托霉素與其他藥物沒有交叉耐藥性，可用于醫治由MRSA造成的皮膚軟組織感染和血液感染，但不能用于MRSA誘導的哮喘，由于它的活性可以被肺內表面活性劑抑制。大量證據表明達托霉素比萬古霉素，利奈唑胺或奎奴普丁/達洛平具有更快的滅菌作用。據悉，達托霉素具有在體外抵抗大多數臨床革蘭氏陰性真菌的作用。為此，達托霉素主要用于醫治許多耐藥菌的感染，比如耐萬古霉素的腸桿菌，MRSA，糖肽敏感的金白色獼猴桃桿菌，融化酶陽性的獼猴桃桿菌和耐抗生素的哮喘瘧原蟲。日本已批準靜脈注射達托霉素用于醫治復雜的皮膚和軟組織感染。對于制劑，達托霉素目前僅以注射劑方式獲得，但是其口服制劑正在研究中。
利奈唑胺
利奈唑胺是一種新型的惡唑烷酮合成抑菌劑細胞膜選擇性通透，可抑制腸桿菌和大多數桿菌菌種。它主要用于控制由耐萬古霉素的糞腸球菌（如膿毒癥和哮喘）導致的四肢感染。利奈唑胺可與真菌中50S和30S內質網體亞基的真菌抑制50S和30S內質網體亞基的內質網體RNA的23S位點結合，進而制止蛋白質合成。這些奇特的作用機制清除了利奈唑胺與其他藥物之間的交叉耐藥性。據報導，利奈唑胺醫治的MRSA感染病人的存活率和臨床醫治率顯著低于萬古霉素醫治的病人。按照大規模的臨床研究，利奈唑胺的口服和注射制劑在MRSA的診治中均有效，而且還對耐萬古霉素的腸桿菌，耐抗生素的哮喘桿菌和耐大環香豆素的抗菌瘧原蟲。鑒于該抗生素對耐多藥病菌的良好醫治療效，在2000年獲得日本乳品藥品監督管理局（FDA）批準后已在臨床上使用。2007年，利奈唑胺步入中國市場。因為它對大多數革蘭氏陰性真菌具有很強抑菌作用，因而被覺得是醫治MRSA的重要選擇。
MRSA醫治的新醫治策略
MRSA具有多重耐藥性，除了對β-內丙酯類藥物具有耐藥性，并且對羥基香豆素類，喹諾硫醇和大環內脂類等抑菌劑也具有耐藥性。四肢感染的死亡率超過50％，這已成為臨床和社區抗感染醫治的全球性問題，但是無法根治。同時，診所的ICU是MRSA的主要感染地點，很可能會造成暴發。因而，急切須要許多抗MRSA的新藥。
表2列舉了近些年來新研究的抗MRSA抗生素
凝集素抑制
凝集素是一種非免疫衍生的糖結合蛋白，才能使細胞凝集或沉淀糖結合物。據報導，凝集素除了可以凝集紅血球，還可以凝集各類細胞，比如病支原體，免疫細胞和生殖細胞。目前，凝集素在醫學領域的應用主要是對凝集素的特異性辨識和黏附，這促使各類病原微生物才能結合并感染其受體細胞。諸如，個別甘露糖凝集素可以顯著影響HIV的毒性，因而可以開發出抗寒毒抗生素。因而，有可能借助凝集素的特點來設計和開發新的臨床抗生素，并從根本上制止病原微生物與受體細胞的結合，進而防治大多數傳染性疾患。
鐵螯合
鐵離子是包括真菌在內的大多數生物的必需營養素。研究表明，鐵離子構成重要的生物酶（比如氧化還原酶）的催化中心，并參與各類生命活動，比如電子傳輸，抗氧化劑反應和核苷酸合成。病原菌的藥物耐藥性不斷提升；因而，急切須要新的抑菌抗生素。真菌耐藥性的重要機制之一是減少外膜的私密性，因而妨礙抗生素分子步入細胞。為了防止這些機制介導的耐藥性，一種方式是將藥物分子附著到鐵載體上，產生鐵載體-藥物結合物，但是該鐵載體-藥物結合物可以選擇性地與真菌細胞膜表面互相作用。鐵載體的外膜受體與該結合物互相作用。之后，結合物通過鐵離子轉運系統主動轉運穿過細胞外膜。在這些情況下，與藥物結合的鐵載體可以與Fe3+結合，生成的復合物（藥物-鐵載體-Fe3+）步入單元格。最后，抗生素在細胞內釋放，因而發揮抑菌作用。
噬菌體療法
在發覺之初，前南斯拉夫和西歐醫學界曾使用噬菌體來醫治真菌感染。并且，隨著藥物時代的到來，人們漸漸忽視了對噬菌體的深入研究。近些年來，因為耐藥菌的全球感染率不斷上升，使用藥物醫治真菌感染面臨著前所未有的挑戰。出現了一系列耐藥病支原體，如金紅色獼猴桃桿菌，銅綠假單胞菌，鮑曼不動球菌，結核病，糞腸桿菌尤其是MRSA，致使一些科學家和臨床大夫將注意力重新集中在噬菌體研究上，因而在該領域取得了巨大進展。大量實驗證明，噬菌體可以有效提升被真菌感染的植物的存活率。與藥物相比，噬菌體劑型具有特異性高，自我增殖快，開發時間短的優勢。噬菌體療法被覺得是針對人類病支原體（包括抗生素耐藥弧菌）最有前途的療法之一。早在1921年，噬菌體就被用于醫治由獼猴桃桿菌造成的皮膚感染。2007年，西班牙研究人員證明，噬菌體Msa可通過構建大鼠靜脈內注射模型來有效控制由金紅色獼猴桃桿菌造成的致死性感染。隨著耐藥菌的增多，噬菌體優勢已為越來越多的學者所認識。但是，多年來金紅色獼猴桃桿菌噬菌體的生物學特點和相關植物研究表明，噬菌體的制備，存儲和條件存在許多限制。與藥物相像，真菌也可能對噬菌體具有耐藥性。但是，自然界中噬菌體的多樣性和變異性也為噬菌體控制的真菌提供了取之不盡的資源庫。據悉，對病菌基本架構具有破壞作用的噬菌體裂解酶可以填補欠缺噬菌體的耐藥性。并且，目前，噬菌體療法在臨床上仍不成熟。主要問題如下：（1）大多數噬菌體具有高度特異性，只能殺害一個或幾個真菌亞群。（2）噬菌體療法在特定的體外試驗中顯示有效，但并不意味著它同樣有效體內；（3）只有當真菌達到一定密度時，噬菌體才開始增殖。噬菌體可能會過早接種或以不適當的劑量接種，并可能在其開始增殖之前被人體驅除。因而，確定最佳接種時間和劑量將成為噬菌體醫治的主要困難。以上是噬菌體醫治中的常見問題。因而，在金紅色獼猴桃桿菌醫治過程中也存在這些問題。
納米粒子
納米技術指的是納米級物質的制備，研究和工業化，以及使用納米級材料進行交叉研究和工業化的綜合技術系統。研究表明，納米技術可以應用于醫學，醫學，生物學，物理和信息技術領域。因而，它可以在無創微創醫學中發揮重要作用。在醫學領域，納米顆粒提高了在人體中釋放抗生素的能力。幾層納米粒子包裹的智能抗生素步入人體后，它們可以主動搜索并功擊癌細胞或修補破損的組織。中國早已成功開發了新一代的納米級抑菌藥。塊狀納米顆粒的半徑僅為25納米，對例如大腸球菌和金紅色獼猴桃桿菌等病原微生物具有很強的抑制和殺滅作用。納米級抑菌抗生素具有許多特點，比如波譜，親水性和環境保護，但是因為使用天然礦物質而不會形成耐藥性。
結束語
金紅色獼猴桃桿菌是一種在環境中普遍存在的真菌，在人的皮膚表面和上呼吸道黏膜中很常見。大概20％的人口是金紅色獼猴桃桿菌的常年攜帶者，大多數人沒有臨床病癥。但是，金紅色獼猴桃桿菌一直是人類的重要病支原體。金紅色獼猴桃桿菌可導致診所和社區的感染，并已成為全世界診所中的主要病支原體。在1840年代，西班牙真菌學家弗萊明（）發覺了抗生素，并在臨床上將其用于控制抗生素。金紅色獼猴桃桿菌感染。后來，各類抑菌抗生素不斷涌現。并且，這項重大研究也為人類社會帶來了隱患。藥物的廣泛使用造成真菌耐藥性的發生率降低，首先是出現了多重耐藥性弧菌，比如MRSA，這已被視為臨床上的重要問題，也造成了國外外研社究專家的廣泛關注。雖然近些年來一些亞洲國家的MRSA感染死亡率升高了，但MRSA一直是世界范圍內嚴重公共衛生挑戰。因為其易感染，高死亡率和多藥耐藥性的特征，MRSA已成為臨床診治的試金石。因而，怎么有效防治和控制MRSA已成為現代研究的熱點。多年來，科學技術日新月異，醫學不斷發展。人類在MRSA的致病誘因研究中取得了杰出的成就。目前，萬古霉素仍可能是醫治MRSA感染的最佳抗生素。但是，MRSA的多藥耐藥性大大降低了人類研究的難度。須要進一步的研究來不斷研究MRSA造成感染的能力和MRSA的藥物耐藥性途徑，并推動抗MRSA感染的新抗生素的開發。新藥的開發為大夫提供了更多的選擇來醫治MRSA感染，為人類健康提供更大保護。并且，抗生素的效果和安全性須要進一步臨床研究。
平頂山市第四人民診所感染控制科——感控知識傳播者
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