神經退行性病癥是影響人類身體健康的重大病癥，但目前還沒有有效的干預舉措。神經退行性疾患（ND），例如阿爾茲海默癥（AD）和漸凍癥（ALS），有幾個重要的病理特點：一是小膠質細胞介導的神經發炎；二是神經系統內的細胞死亡；三是細胞內穩態的失調引起的病理蛋白的集聚，例如AD中的Aβ淀粉樣蛋白，Tau蛋白纏結等等。目前主流觀點覺得上述三個誘因是導致ND發生和發展的重要誘因。
上海時間2020年9月23日晚23時，英國耶魯醫大學袁鈞瑛課題組在刊物上發表了題為“TRADDtoand”的研究論文，通過對TRADD蛋白進行調節可以同時恢復細胞內穩態并抑制細胞自噬。
目前針對ND的干預研究主要包括抑制神經發炎和細胞死亡，課題組過去20年的工作完善了RIPK1在細胞死亡和發炎反應中的關鍵作用，并開發了RIPK1的抑制劑。例如之前發覺在衰老引發的伴TBK1突變造成的漸凍癥（ALS），蛋白激酶RIPK1介導的小膠質細胞增生和少突膠質細胞死亡是導致癌癥發生的重要誘因（Xu,etal.,2018,Cell）。另外，在伴OPTN突變的ALS以及AD中，RIPK1介導的神經發炎和細胞死亡都參與了癌癥的進程（Ito,etal.,2016,;,etal.,2017,PNAS.）。所以抑制RIPK1的激酶活性是一種重要的干預ND的策略，RIPK1抑制劑也早已在進行多種ND的臨床試驗，包括AD和ALS。
然而，抑制RIPK1并不能解決ND的第三個問題：細胞穩態的失調而引起的病理蛋白的集聚。假如僅僅抑制神經發炎和細胞死亡，有些癌癥中的細胞很可能沒有辦法恢復內穩態，這會影響它們正常功能的發揮。而我們曉得激活細胞內的凋亡途徑（）細胞膜穩態劑，可以恢復細胞穩態并推動病理蛋白集聚物的降解。并且僅僅激活凋亡并不能抑制神經發炎和細胞死亡。
基于這種考慮，須要一種全新的策略可以同時抑制細胞死亡和發炎并激活凋亡。她們參考了之前RIPK1及其抑制劑Nec-1的發覺過程（etal.2005,Cell），采用物理遺傳學，運用復合的小分子化合物聯發科量篩選模式，找尋才能同時抑制細胞死亡和發炎并激活端粒的小分子化合物細胞膜穩態劑，再進一步找尋小分子的作用靶向。
課題組分別采用了RIPK1依賴的細胞死亡模型和細胞凋亡模型，從17萬個化合物中進行了多輪的篩選，最后找到了符合上述要求的小分子（ICCB-17和ICCB-19）。進一步通過構效改建（SAR），獲得了活性較高的小分子，并命名為-1。課題組通過大量的細胞生物學實驗和生化實驗證明了-1的靶向是一個稱作TRADD的銜接蛋白。通過體外和體內證明了靶點TRADD可以達到上述兩個目標，即抑制RIPK1的活化，和激活端?；謴图毎麅确€態并消除病理蛋白集聚物。
TRADD基因敲除的家兔被證明除了是完全健康的，并且對癌癥壞死因子TNFα以及脂寡糖LPS誘導的系統性腸炎綜合征（SIRS）和死亡都有抵抗作用，因而靶點TRADD將是十分安全的。這項用時八年的工作為醫治人類神經退行性疾患提供了新的方向。（來源：科學網）
相關論文信息：DOI：10.1038/-020-2757-z
