-PickC1-like1()蛋白在肝臟尿酸吸收中起核心作用，是抗生素依折麥布(，EZE)的靶向，可抑制以降低血脂吸收。
2021年7月16日，復(fù)旦學(xué)院隋森芳及Sunfú共同通信在在線發(fā)表題為“intotheofhuman-”的研究論文，該研究展示了人類在載脂蛋白狀態(tài)、膽固醇富集狀態(tài)和依折麥布結(jié)合狀態(tài)下的冷藏電子顯微鏡結(jié)構(gòu)，以闡明介導(dǎo)的固醇攝入和依折麥布抑制的分子細(xì)節(jié)。
這種結(jié)構(gòu)的比較表明，油酸感應(yīng)域（SSD）可以通過(guò)結(jié)合不同數(shù)目的固醇分子來(lái)響應(yīng)固醇水平的變化。隨著固醇水平下降，SSD結(jié)合更多的固醇分子，從而觸發(fā)SSD中穩(wěn)定結(jié)構(gòu)簇的產(chǎn)生，而依折麥布的結(jié)合引起SSD變型并破壞結(jié)構(gòu)簇，造成功能遭到抑制。這種結(jié)果提供了對(duì)功能和依折麥布作用機(jī)制的看法，對(duì)開發(fā)新的固醇吸收抑制劑具有重要意義。
固醇是喂奶植物細(xì)胞存活的重要組成部份。作為細(xì)胞膜的主要成份細(xì)胞膜穩(wěn)態(tài)劑，它在細(xì)胞膜流動(dòng)性、細(xì)胞內(nèi)膜運(yùn)輸和分選、細(xì)胞訊號(hào)傳導(dǎo)等方面起著舉足輕重的作用，在體內(nèi)是膽鹽產(chǎn)生的原料和甾體激素的前體。適當(dāng)調(diào)節(jié)血脂水平對(duì)人體健康至關(guān)重要。已證明總尿酸和低密度脂蛋白固醇(LDL-C)的高循環(huán)水平與動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾患的風(fēng)險(xiǎn)直接相關(guān)，前者成為發(fā)達(dá)國(guó)家的主要死亡緣由。因?yàn)樗侨祟惤】档奈ｋU(xiǎn)誘因，人們努力找尋可以增加血清尿酸水平的抗生素。
喂奶植物主要通過(guò)從頭生物合成和肝臟吸收獲得固醇。生物合成途徑的研究引起了他汀類抗生素的開發(fā)，該抗生素通過(guò)抑制3-甲基-3-巰基-戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶（尿酸合成中的限制酶）來(lái)增加LDL-C。增加LDL-C的進(jìn)一步努力造成發(fā)覺(jué)了依折麥布(，EZE)，它通過(guò)抑制肝臟對(duì)尿酸的吸收來(lái)增加LDL-C。有證據(jù)表明EZE可以與任何他汀類抗生素一起使用，但是這些共同給藥可能引起血液總尿酸和LDL-C的更大增加。進(jìn)一步找尋EZE靶標(biāo)的關(guān)鍵蛋白引起發(fā)覺(jué)了-PickC1-like1()。隨即的研究否認(rèn)，在膳食固醇吸附和胃液固醇再吸收中都起著關(guān)鍵作用，而且它是EZE的靶標(biāo)。
是一種富含1332個(gè)多肽的膜蛋白，坐落喂奶植物小腸的刷狀膜和靈長(zhǎng)類植物的肝細(xì)胞小管膜上。序列與-Pick病C1型(NPC1)具有42%的同一性和51%的相像性，前者是一種在晚期內(nèi)體/溶酶體中起作用的膜蛋白。作為NPC1的同源物，還具有3個(gè)大的腔結(jié)構(gòu)域，胞外區(qū)的N端結(jié)構(gòu)域（NTD）、中間結(jié)構(gòu)域（MLD）和含有半胱谷氨酸的結(jié)構(gòu)域（CTD），以及一個(gè)富含13個(gè)分子的跨膜結(jié)構(gòu)域（TMD）。
在胃壁結(jié)構(gòu)域中，NTD已被證明在體外直接結(jié)合尿酸，據(jù)報(bào)導(dǎo)MLD具有抑制劑EZE的結(jié)合位點(diǎn)。監(jiān)測(cè)到EZE類似物EZE-磷脂酰谷氨酸(PS)與小鼠中由NTD、MLD和CTD三個(gè)細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域產(chǎn)生的口袋結(jié)合。TM3到TM7構(gòu)成內(nèi)酯感應(yīng)域(SSD)，它在幾種固醇相關(guān)蛋白中是保守的細(xì)胞膜穩(wěn)態(tài)劑，比如NPC1、甾醇調(diào)節(jié)器件結(jié)合蛋白裂解激活蛋白(SCAP)、HMG-CoA還原酶、受體和釋放蛋白。
同時(shí)，使用生化和細(xì)胞生物學(xué)方式進(jìn)行的大量研究表明，介導(dǎo)的固醇攝入是通過(guò)囊泡內(nèi)吞作用進(jìn)行的。觀察到網(wǎng)格蛋白依賴性但不是細(xì)胞膜穴樣凹坑介導(dǎo)的內(nèi)吞作用。據(jù)悉，早已研究了與脂筏蛋白的互相作用，EZE可能會(huì)制止含有固醇的微結(jié)構(gòu)域的產(chǎn)生。當(dāng)尿酸在細(xì)胞中富集時(shí)，坐落內(nèi)吞循環(huán)室(ERC)中，而細(xì)胞中的固醇用盡造成向質(zhì)膜(PM)聯(lián)通。但是，蛋白怎樣感知尿酸水平以及甘油三酯水平怎么調(diào)節(jié)的內(nèi)吞過(guò)程仍有待揭示。
為了解決這種問(wèn)題，該研究解決了人類的四種冷藏電子顯微鏡(cryo-EM)結(jié)構(gòu)：幀率為3.03?的全長(zhǎng)人類載脂蛋白方式(FL--Apo)，NTD截?cái)嗟?.14?的apo方式(ΔN--Apo)，2.69?的含有固醇方式的ΔN-(ΔN--CLR)以及3.37?(ΔN--CLR-EZE）。這種高質(zhì)量的結(jié)構(gòu)，結(jié)合生化和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，除了為介導(dǎo)的固醇攝入和EZE作用的機(jī)制提供了新的和基本的看法，并且對(duì)開發(fā)新的固醇吸收抑制劑具有重要意義。
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