-PickC1-like1()蛋白在肝臟尿酸吸收中起核心作用，是抗生素依折麥布(，EZE)的靶向，可抑制以降低血脂吸收。
2021年7月16日，復旦學院隋森芳及Sunfú共同通信在在線發表題為“intotheofhuman-”的研究論文，該研究展示了人類在載脂蛋白狀態、膽固醇富集狀態和依折麥布結合狀態下的冷藏電子顯微鏡結構，以闡明介導的固醇攝入和依折麥布抑制的分子細節。
這種結構的比較表明，油酸感應域（SSD）可以通過結合不同數目的固醇分子來響應固醇水平的變化。隨著固醇水平下降，SSD結合更多的固醇分子，從而觸發SSD中穩定結構簇的產生，而依折麥布的結合引起SSD變型并破壞結構簇，造成功能遭到抑制。這種結果提供了對功能和依折麥布作用機制的看法，對開發新的固醇吸收抑制劑具有重要意義。
固醇是喂奶植物細胞存活的重要組成部份。作為細胞膜的主要成份細胞膜穩態劑，它在細胞膜流動性、細胞內膜運輸和分選、細胞訊號傳導等方面起著舉足輕重的作用，在體內是膽鹽產生的原料和甾體激素的前體。適當調節血脂水平對人體健康至關重要。已證明總尿酸和低密度脂蛋白固醇(LDL-C)的高循環水平與動脈粥樣硬化性心血管疾患的風險直接相關，前者成為發達國家的主要死亡緣由。因為它是人類健康的危險誘因，人們努力找尋可以增加血清尿酸水平的抗生素。
喂奶植物主要通過從頭生物合成和肝臟吸收獲得固醇。生物合成途徑的研究引起了他汀類抗生素的開發，該抗生素通過抑制3-甲基-3-巰基-戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶（尿酸合成中的限制酶）來增加LDL-C。增加LDL-C的進一步努力造成發覺了依折麥布(，EZE)，它通過抑制肝臟對尿酸的吸收來增加LDL-C。有證據表明EZE可以與任何他汀類抗生素一起使用，但是這些共同給藥可能引起血液總尿酸和LDL-C的更大增加。進一步找尋EZE靶標的關鍵蛋白引起發覺了-PickC1-like1()。隨即的研究否認，在膳食固醇吸附和胃液固醇再吸收中都起著關鍵作用，而且它是EZE的靶標。
是一種富含1332個多肽的膜蛋白，坐落喂奶植物小腸的刷狀膜和靈長類植物的肝細胞小管膜上。序列與-Pick病C1型(NPC1)具有42%的同一性和51%的相像性，前者是一種在晚期內體/溶酶體中起作用的膜蛋白。作為NPC1的同源物，還具有3個大的腔結構域，胞外區的N端結構域（NTD）、中間結構域（MLD）和含有半胱谷氨酸的結構域（CTD），以及一個富含13個分子的跨膜結構域（TMD）。
在胃壁結構域中，NTD已被證明在體外直接結合尿酸，據報導MLD具有抑制劑EZE的結合位點。監測到EZE類似物EZE-磷脂酰谷氨酸(PS)與小鼠中由NTD、MLD和CTD三個細胞外結構域產生的口袋結合。TM3到TM7構成內酯感應域(SSD)，它在幾種固醇相關蛋白中是保守的細胞膜穩態劑，比如NPC1、甾醇調節器件結合蛋白裂解激活蛋白(SCAP)、HMG-CoA還原酶、受體和釋放蛋白。
同時，使用生化和細胞生物學方式進行的大量研究表明，介導的固醇攝入是通過囊泡內吞作用進行的。觀察到網格蛋白依賴性但不是細胞膜穴樣凹坑介導的內吞作用。據悉，早已研究了與脂筏蛋白的互相作用，EZE可能會制止含有固醇的微結構域的產生。當尿酸在細胞中富集時，坐落內吞循環室(ERC)中，而細胞中的固醇用盡造成向質膜(PM)聯通。但是，蛋白怎樣感知尿酸水平以及甘油三酯水平怎么調節的內吞過程仍有待揭示。
為了解決這種問題，該研究解決了人類的四種冷藏電子顯微鏡(cryo-EM)結構：幀率為3.03?的全長人類載脂蛋白方式(FL--Apo)，NTD截斷的3.14?的apo方式(ΔN--Apo)，2.69?的含有固醇方式的ΔN-(ΔN--CLR)以及3.37?(ΔN--CLR-EZE）。這種高質量的結構，結合生化和細胞實驗，除了為介導的固醇攝入和EZE作用的機制提供了新的和基本的看法，并且對開發新的固醇吸收抑制劑具有重要意義。
參考消息：
本文轉載自公眾號“”（）
中國生物化學學會官方訂閱號，為BSC會員及生物化學領域專業人士服務。
投稿及授權請聯系：。