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1、第二節鈣通道阻滯劑,高血糖目前狀況,近些年來，隨著中國人民生活水平不斷提升、老年人口的下降，高血糖正成為一種得病率極高的常見病走入我們的生活。目前全球尚無有效的手段可以治療高血糖，此病一旦患中將伴隨終生并導致好多其他相關疾患。按照世界衛生組織(WHO)對全球各類癌癥的死亡統計，以高血脂等為代表的心腦血管病癥死亡人數占總死亡人數的比列將由1997年的28.8%上升至2002年的36.0%，高血糖正嚴重害處人類健康。為此“一次生病，終生服藥”的特征和龐大的病人群將為降脂抗生素提供巨大的市場潛力。,高血糖既是一種獨立的慢性病，又是造成腦中風、心肌梗
2、死、心力衰竭及慢性心臟病的重要危險誘因。每年主要心血管病的直接醫療費用達1300萬元，其中用于高血糖的醫療費達366萬元。臨床研究表明，平均減少收縮壓、舒張壓5mmHg，腦中風發生危險增長40%50%，中風發生危險增長15%20%，心力衰竭發生危險降低50%。增加高血糖病人的血糖水平，對防治心腦血管病具有非常重要的作用。,2003-2007年抗高血脂抗生素銷售規模與市場下降率,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,2003年2004年2005年2006年2007年,54.264.8674.0876.384.5,抗高血脂抗生素銷售額（億),市
3、場下降率8.14.67.22%3.00.75%,30.00%,25.00%,20.00%,15.00%,10.00%,5.00%,0.00%,多高才算高血糖？,中國高血糖聯盟參考WHO的高血糖處理手冊，將高血糖定義為:未服抗高血脂抗生素的情況下，收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)。2005年中國高血糖手冊將血糖/80定義為正常高值血糖，日本JNC7將其定義為高血糖前期，均強調對這類人群應給與生活形式干預，以免進展為高血糖。,更令人擔心的是，中國人群高血糖知曉率僅為30.2%。隨著現今社會人民生活節奏迅速推進、體
4、力勞動日漸降低、飲食結構更加趨向高燒、高脂化，高血糖病人人數顯著上升的趨勢將在很長一段時間內繼續。在中國，最重要的是對全社會進行健康教育，提升公眾對高血糖等慢性病的知曉率，尤其要把對大夫的教育與對公眾的教育進行有效結合。,中國市民高血糖得病率,據國家衛生部統計，2003年中國市民高血糖得病率為26.2，其中城市市民高達54.7，農村村民為16.4，得病率之高居各類慢性病之首。高血糖得病率近些年來在中國呈顯著上升趨勢，從1998年至2003年，幾乎翻了一倍，農村村民得病率更是下降一倍有余。,4個方面主要誘因：,第一是基因引起第二是健康教育滯后；第三是攝入精鹽過量，世界衛生組織規定每人每晚
5、攝取精鹽6克。而中國目前平均每人每晚攝入精鹽在20克左右、咸菜、泡菜和洋快餐都是高鹽乳品；第四是過多的油炸乳品令人肥胖，這又是造成高血糖病的重要誘因。,離子通道的生物學特點,是一類跨膜糖蛋白，能在細胞膜上形結婚水性孔道，以轉運帶電離子。通道蛋白一般是由多個亞基構成的復合體。通過其開放或關掉，來控制膜內外各類帶電離子的流向和流量，進而改變膜內外電位差（門控作用），以實現其形成和傳導電訊號的生理功能。,抗生素的作用靶向,受體酶載體蛋白結構蛋白核苷酸類脂脂類,受體酶離子通道核苷酸,抗生素靶向受體,為蛋白質：接受神經遞質或激素的物理信使的信息。大多數受體橫跨細胞膜。與酶不同的是，
6、此過程沒有發生任何反應?！扒么颉保何锢硇攀箍蓚鹘o細胞信息而不步入細胞內。,物理信使可以分為神經遞質和激素兩種。神經傳遞：甲基膽堿、去甲腎、多巴胺和5-羥色胺。興奮劑（抗生素）：擬天然信使。拮抗劑（抗生素）：與受體結合，但不激活受體。,官能團門控離子通道受體,蛋白質；鈉、鉀、鈣和氯離子通道。許多酶催化反應依賴于離子的含量,沒有離子通道，離子不能通過脂胺類的細胞膜，這將對細胞形成毀壞。也不能永久地開放，同樣形成毀壞。一般關掉，接收到訊號時才開放。,離子通道的生物學特點,心肌、血管平滑、骨骼肌及神經等細胞，都是通過電活動方式來實現其激動性的發生和傳播。許多化合物、金屬離子、動動物毒素等都可作用
7、于離子通道，影響可激動細胞膜上沖動的形成和傳導。出現異常，才會形成許多癌癥，尤其是心血管系統癌癥。成為抗生素尤其是心血管抗生素設計的靶標。,離子通道的種類及其研究現況,鈣離子通道鈉離子通道鉀離子通道氯離子通道鈣通道及其有關抗生素研究得最成熟,鈣離子通道的分類,多種類型（如L、T、N、P等）L型鈣通道最為重要存在于心肌、血管平滑肌和其他組織-是激動時鈣內流的主要途徑二氫嘧啶類鈣拮抗劑對L-亞型鈣通道具有特殊選擇性。,鈣通道阻滯劑類抗生素的分類,1.選擇性鈣通道阻滯劑二氫嘧啶類:硝苯地平苯并硫氮類:地爾硫苯烷酸鹽:維拉帕米2.非選擇性鈣通道阻滯劑氟桂利嗪類:桂利嗪
8、普尼拉明類:普尼拉明,一、1,4-二氫嘧啶類鈣通道阻滯劑,硝苯地平(代表抗生素）,降糖，抗心腹痛，23次/天，副反應發生率1740，主要為踝部腫脹；有較強的減緩心肌收縮及平滑肌松馳作用，對冠動脈平滑肌的作用強于心肌，對心腹痛有較好的效果ⅲ類鉀通道阻滯劑，也用作降糖藥。,發覺,1882合成二氫吡喃衍生物-三嗪合成的中間體1940s發覺二氫吡喃衍生物在輔酶NADH的氫轉移作用1960s發覺鈣離子通道的作用機制1970s發覺二氫吡喃抗生素,合成,對稱結構,理化性質,光照和氧化劑存在下分別生成兩種降解氧化產物,體內代謝,口服
9、經腸道道吸收完全-12h內達到血藥含量最大峰值有效作用時間持續12h經肝代謝，80%由腎排尿，代謝物均無活性,二氫吡喃類抗生素的特性,特異性高擴血管作用強，不抑制腎臟適用于冠脈攣縮（變異型心腹痛）也用于危重高血糖心肌梗塞、心動過緩及心力衰竭等可與b-受體阻滯劑、強心苷合用。,二氫吡喃類抗生素的研究方向,更高的血管選擇性針對個別特定部位的血管系統，降低血流量-如冠狀血管，腦血管降低迅速降糖和交感激活的副作用改善提高其抗動脈粥樣硬化作用,尼莫地平C4為手性碳，藥品為消旋體。作用于腦血管平滑肌，醫治缺血性腦血管疾患，開辟了腦血管疾患有效的新鈣通道阻滯劑。,尼卡地平第二代DHP
10、，選擇性作用于腦血管，稱為腦血管擴張藥，用于腦供血不足和老年癡呆。,其他二氫吡喃類鈣通道阻滯劑,氨氯地平(洛活喜)：1990年上市，降糖，抗心腹痛，t1/2：3550h，1次/天，藥量小，活性大，見效較慢，但持續時間長，副作用輕。第三代DHP。尼索地平：1990年上市，主要用于降糖和抗心腹痛，作用迅速。,氨氯地平尼索地平,二氫吡喃類鈣拮抗劑構效關系,1,4-二氫呋喃環是必需結構，硫醇或六氫呋喃環則無活性，1位N不被替代為佳。,2,6-位代替基應為低級同系物。,3,5-位代替基酯基是必要結構，-COCH3，-CN活性增加，甲基則激活鈣通道。,若C4有手性，立體結構有選擇作用。4位替代羰基上鄰
11、、間位有吸電子絡合物時活性較佳。,硝苯地平的空間結構,X-射線晶體學研究結果,激活開放鈣通道的二氫嘧啶類,、和等化合物有穩定開放鈣通道的作用誘發鈣離子流動，降低腎臟收縮力S-體是鈣通道的激活劑，R-體則是阻滯劑,地爾硫,用途：適用于缺血性腎臟病、對硫酸脂類無效的疼痛常用明顯療效，也用于室性心動過速，無耐藥和顯著副作用。醫治輕重度高血糖優于硝苯地平，有效率100，前者78。,二、苯并硫氮類鈣通道阻滯劑,手性,兩個手性碳原子C2和C3具有四個立體異構體順式D型活性最好-順式D-順式DL-順式L-反式DL-體臨床使用順式D-異構體,硫酸地
12、爾硫的代謝途徑,苯并硫氮類抗生素的構效關系,三、苯甲基硫醇鈣通道阻滯劑,人工合成的罌樹堿衍生物通過N原子聯接兩個甲基而成臨床使用消旋體，其左旋體(-)是室上性心動過速的首選藥，右旋體(+)用于醫治急慢性冠狀動脈功能不全導致的心腹痛，可防治心肌梗塞，降低心腹痛的發作次數，還可防治陣發性室上性心動過速、早搏、心房顫動等。,硫酸維拉帕米,合成,理化性質,穩定性良好-在加熱、光物理降解條件，酸、堿水堿液ⅲ類鉀通道阻滯劑，均能不變乙醇堿液，經紫外線照射2h降解50%含叔胺類，水堿液加硫氰酸鉻銨，生成淡黃色沉淀。,維拉帕米的體內代謝,口服吸收后，經肝代謝，生物借助度為20%主要代謝產物：N-去甲基，以及N-去
13、甲基生成仲胺、伯胺化合物，稱為降，只有原藥20%的活性；O-去?；蔀闊o活性代謝物；半衰期為48h。人體內代謝物與動物體內代謝物相像。,代謝產物,應用特征,強悍的鈣通道阻滯作用（減弱心律、增加冠脈流量以及擴張外周血管）陣發性室上性心動過速患者的首選藥。能抑制心肌收縮，降低心肌耗氧量，用于心腹痛及心肌梗塞的防治。抑制非血管平滑肌如腸道道平滑肌，可導致貧血等副作用。,四、非選擇性鈣通道阻滯劑,氟桂利嗪類（二苯哌嗪類）選擇性作用于腦血管，用于腦血栓、腦梗塞等普尼拉名類能擴外周及冠脈血管，用于心腹痛及心肌梗塞等,桂利嗪氟桂利嗪普尼拉名,主要學習內容,重點抗生素-
14、硝苯地平-維拉帕米離子通道抗生素-阻滯劑和開放劑鈣通道阻滯劑分類,抗生素的作用靶向,受體酶載體蛋白結構蛋白核苷酸類脂脂類,受體酶離子通道核苷酸,抗生素靶向酶,蛋白質，催化劑通過增加反應的活化能有助于物理反應的進行。底物（S），酶-底物復合物（ES），酶鍵合產物（EP），產物(P)。,酶催化反應,酶的活性位點,是蛋白質表面一個才能讓底物結合和嵌入的凹坑或節理。結合形式：官能團、離子鍵、范德華力互相作用等。,酶的催化機理,親核試劑或酸/堿催化劑：多肽誘導適宜：酶的活性位點改變其形狀便于適宜底物的要求，結合力最強。,誘導適宜,抗生素：酶抑制劑,競爭性或非競爭性。競爭性的抑制劑與天然底物競爭活性位點。含量與概率成正性相關。,非競爭性抑制劑不與天然底物競爭活性位點。這些抑制劑一般結合在酶的不同區域，形成了誘導適宜以改變了酶的構形使活性位點不再辨識底物。降低底物的數目對抑制作用的強弱無影響。,抗生素設計：當最終產物P”很多時，變構位點被搶占，因而切斷了酶和生物合成途徑。因而，最終的生物合成產物可以被當成一種先導化合物，來設計與變構位點結合的抑制劑。,