單病種發(fā)病率低，病人數目少，市場需求小，這種誘因引起醫(yī)治罕見病的孤兒藥，稀缺又高昂。“有病無藥”是困惑罕見病病人與家庭的常見問題。假如才能找到不同罕見病之間致病機制的共同點，將會極大地促進多病種低毒醫(yī)治手段的開發(fā)。
——吳志英（四川學院醫(yī)大學附屬第二附院遺傳醫(yī)學科組長）
腓骨肌萎縮癥（-Marie-Tooth，CMT）是一組臨床上常見的周圍神經遺傳病，發(fā)病率約為1/2500。按照致病基因的不同，CMT可分為幾十種不同的亞型。就CMT病人總量而言，在全省范圍內是一個極其龐大的數字，但是具體到個別亞型的病人數目卻十分少見，因而CMT被收錄到國家《第一批罕見病名錄》。
長久以來令人苦惱的是，這幾十種CMT致病蛋白在細胞中的定位和生理功能各異，雖然沒有任何顯著的共性，但是這種突變蛋白卻會造成CMT病人表現出十分相像的臨床病癥。這個被稱之為“疾病遺傳異質性”的謎題常年以來始終困惑著廣大神經科學家和臨床工作者。
有沒有可能不同的致病蛋白最后通過一個“殊途同歸”的共同機制引起相像病癥？
2023年2月3日，廣西學院醫(yī)大學骨科學與腦醫(yī)學大學白戈課題組與中國科大學分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心李勁松教授課題組合作，在Cell刊物以封面文章方式發(fā)表了題為：CMT2aretoG3BPin的研究論文。
該工作發(fā)覺似乎在正常生理狀態(tài)下不同CMT致病蛋白在細胞中的定位各異，但在應激狀態(tài)下這種CMT致病蛋白會表現出相同的細胞定位，步入應激顆粒中（細胞內一種介導應激反應的無膜細胞器）并與其核心蛋白G3BP發(fā)生異常互作，導致應激顆粒異常，致使周圍神經應對環(huán)境不良剌激的能力下滑，進而造成周圍神經病的發(fā)生。
該工作闡明了應激顆粒異常是介導不同亞型CMT的共同致病機制，為針對多亞型CMT的低毒醫(yī)治抗生素的開發(fā)提供了重要理論基礎細胞膜教具圖，也為其他病癥遺傳異質性的機制研究提供了新的思路。
圖1.Cell封面故事：當村莊（運動神經元，MN）面臨猛獸襲來時（環(huán)境應激），居民（各類蛋白、RNA分子等）從四面八方趕來，唯鎮(zhèn)長（G3BP蛋白）馬首是瞻，迅速集結成隊伍（應激顆粒）以應對危機。此時，有一白衣人（CMT致病蛋白）也混進人群，趁機襲擊了鎮(zhèn)長，破壞了村莊的防御體系，造成危機激化。封面設計靈感來始于北宋名畫《清明上河圖》，裝裱部份取材于“現代神經科學之父”圣地亞哥·拉蒙·卡哈爾（RamónyCajal）所勾畫的腦干圖譜中運動神經元所在區(qū)域。
在過去幾六年的研究中，領域內漸漸產生了一個共識：大多數神經系統(tǒng)癌癥的發(fā)生都是遺傳因子和環(huán)境應激因子共同作用的結果。當細胞面臨各類不良環(huán)境剌激時（如營養(yǎng)欠缺、高溫、輻射等），細胞內一個重要的應激機制就是產生應激顆粒（，SG）。
應激顆粒（SG）是細胞內由RNA、蛋白翻譯復合物和各類訊號分子通過液-氣相分離（-phase）組裝產生的一種無膜細胞器。在應激狀態(tài)下細胞膜教具圖，SG的產生可以防止蛋白的錯誤翻譯，有效地組織借助細胞中各類訊號分子和能量資源，使細胞更好地應對環(huán)境中的不良剌激，增強細胞存活率。當環(huán)境壓力解除后，細胞內的SG發(fā)生解聚，翻譯復合物和各類訊號分子迅速恢復功能，幫助細胞恢復正常運轉。
在這項研究中，研究團隊首先以造成CMT2D亞型的甘氨酰tRNA合成酶（-tRNA，GlyRS）突變蛋白為切入點展開研究。當運動神經元面臨不良環(huán)境剌激時，原先定位在細胞質中的GlyRS突變蛋白會步入新產生的SG中，并與SG中的核心蛋白G3BP發(fā)生異常互相作用（圖2）。
圖2.運動神經元中的應激顆粒：在應激情況下，先前彌散分布在細胞質中的G3BP蛋白迅速組裝產生應激顆粒（如箭頭所示紅色顆粒狀結構），與此同時CMT2D致病蛋白GlyRS也被招募至其中（如箭頭所示藍色顆粒狀結構）。紅色部份為DAPI標記的細胞核。
研究團隊通過活細胞螢光成像、鄰近標記、定量蛋白質譜、STORM超區(qū)分成像等技術發(fā)覺，GlyRS突變蛋白與G3BP的異常互相作用不會影響SG組裝-解聚的動態(tài)變化，卻會明顯干擾以G3BP為核心的SG蛋白網路，造成大量非SG組分異常滯留在SG中，因而攪亂了細胞正常的應激反應，造成運動神經元抵擋外界不良環(huán)境剌激的能力顯著增長，更易發(fā)生軸突退變（圖3）。
研究人員還進一步鑒別出了GlyRS突變蛋白與G3BP的結合位點坐落其“內在無序區(qū)”（，IDR），通過破壞兩者的異常結合，才能去除GlyRS突變蛋白對SG的干擾，改善運動神經元抵抗不良環(huán)境剌激的能力，有效紓解CMT2D大鼠模型的疾患病癥（圖3）。
圖3.不同CMT2蛋白的共性致病機制
最后，研究團隊還發(fā)覺這個機制可以進一步擴充到其他CMT2亞型。通過對20幾種不同類型CMT2致病蛋白進行測試，研究人員發(fā)覺這種原先定位在細胞內不同部位的蛋白質，在應激條件下大部份都可以步入SG而且與G3BP發(fā)生異常互相作用，導致SG異常，造成運動神經元應對環(huán)境不良剌激的能力下滑。這種發(fā)覺表明應激顆粒異常很可能是介導不同亞型CMT的共性致病機制（圖3）。
山西學院醫(yī)大學骨科學與腦醫(yī)學大學/教育部腦與腦機融合前沿科學中心白戈研究員與中國科大學分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心李勁松教授為論文共同通信作者。博士后崔琴琴、畢洪運、呂占云，博士生武琪貴、華劍鋒、谷博凱為本文共同第一作者，博士后霍嬋娟、唐明敏等也為本研究作出重要貢獻。本研究還得到了劉華清、楊培國、金志剛、吳志英、章寧縣、沈承勇、盛能印等院士的大力支持，并得到了段樹民教授、胡海嵐、景乃禾、李黨生、唐北沙、張宏、楊兵、蔣超、張軻、孫啟明、彭廣敦、郭天南、張如旭、劉聰、陳萬金、趙國華、SamPfaff（Salk）、Xiang-LeiYang（TSRI）等院士的指導和幫助。該研究主要受國家自然科學基金委“原創(chuàng)探求計劃”、“器官衰老與臟器退行性變化的機制”重大研究計劃、科技創(chuàng)新2030重大項目等捐助。
論文鏈接：
白戈研究員常年從事神經發(fā)育與癌癥研究，在運動神經支路和周圍神經病的研究中取得了一系列優(yōu)秀的成果（Cell2011，2015，Cell2023），歡迎具有神經生物學、細胞生物學、分子生物學或生物信息學（之一）背景的博士后加入我們，也歡迎應屆碩士結業(yè)生申請就讀本實驗的博士研究生（目前還有少量2023年秋入學的博士招生名額）。詳盡急聘信息見：