從1901年首次頒授諾貝爾獎以來，有39次（本文首發(fā)于2011年10月，截至到2016年又降低了2次，共計41次）物理獎頒給了生物物理領(lǐng)域。諾貝爾物理獎的頒授既反映了百年來生物物理發(fā)展取得的巨大成就，也有力地促進了生物物理從表述生物物理階段向動態(tài)生物物理和機能生物物理階段的不斷邁向，推動了生物物理學科的快速發(fā)展。
生物物理是闡述生命現(xiàn)象物理本質(zhì)的學科，它以研究生命物質(zhì)的物理組成、性質(zhì)、結(jié)構(gòu)和功能等靜態(tài)問題為基礎(chǔ)，設(shè)計研究各類物理物質(zhì)在生物體內(nèi)如何變化、怎樣互相轉(zhuǎn)換、怎樣互相掣肘以及在變化過程中能量轉(zhuǎn)換等動態(tài)問題[1]。在百余年來諾貝爾物理獎的頒授過程中，有39次獎項屬于生物物理領(lǐng)域。這既反映了20世紀以來物理與生命科學研究的緊密聯(lián)系，也反映了物理科學的發(fā)展對解析生命現(xiàn)象的巨大貢獻。
一、百余年來諾貝爾物理獎與生物物理發(fā)展概覽
生物物理是在18世紀70年代之后，伴隨著近代物理和生理學的發(fā)展逐漸盛行的。1775年，A.L.提出一種觀點，覺得生物體呼吸過程的本質(zhì)與燃燒過程一樣，均要消耗二氧化碳，釋放出氧氣和水。這些觀點引起了人們對生物體能量代謝的關(guān)注，是近代生物物理研究的開端。1877年，法國科學家等提出了生物物理()這個名詞[2]。在這一時期，科學家從生物體內(nèi)提取出了卵磷脂等有機物質(zhì)，這對之后的研究起了很大的促進作用。
19世紀末到20世紀初，酶、維生素和激素的發(fā)覺被覺得是這一時期最為重要的三大發(fā)覺[3]。1897年，E.證明了發(fā)酵過程在沒有酵母菌存在的情況下也可進行，其本質(zhì)是由青汁即酶導致的催化過程，由此開創(chuàng)了酶物理的研究。這項研究，成為近代生物物理誕生的標志，E.也因而獲得了1907年諾貝爾物理獎[4]。1926年，J.B.首次制備出脲酶的結(jié)晶，使酶學獲得迅速的發(fā)展，他也為此項發(fā)覺獲得了1946年諾貝爾物理獎。1911年，C.Funk結(jié)晶出抗神經(jīng)炎維生素，起名為“維他命()”，意思是“生命的胺”。他當時覺得可能所有維生素都是雜環(huán)物質(zhì)，但后經(jīng)研究發(fā)覺并非這么，于是又更名為。1902年，J.Abel分離出腎上腺素并制成結(jié)晶。1905年細胞膜水通道，W.M.和E.H.提出“激素()”一詞。1926年，C.Went從谷物胚芽鞘分離出動物激素——生長素。20世紀30年代之后，生物物理在研究生物體的新陳代謝及其調(diào)控機制方面取得了重大進展，陸續(xù)對糖酵解、三乙酸循環(huán)、氧化乙酸化、磷酸戊糖途徑等進行了詳盡的研究。在研究糖酵解方面，G.、O.、J.K.3位科學家作出了特別大的貢獻。H.A.Krebs證明了三乙酸循環(huán)，M.證明了光合碳代謝途徑，并獲得了1961年諾貝爾物理獎。
從20世紀50年代開始，生物物理的研究漸漸深入到了分子水平。有許多杰出的科學家作出了突出貢獻：F.于1953年確立了胰島素的分子結(jié)構(gòu)，為蛋白質(zhì)的一級結(jié)構(gòu)測定打下了基礎(chǔ)，并因而獲得1958年諾貝爾物理獎。M.F.和J.C.用X射線衍射法研究得到了球蛋白和纖維蛋白的結(jié)構(gòu)，獲得1962年諾貝爾物理獎。1953年，J.D.和F.H.C.Crick提出DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)模型，奠定了分子生物學的基礎(chǔ)。
二、生物物理發(fā)展的3個階段
按照生物物理發(fā)展史中那些代表性的成就，可將生物物理的發(fā)展界定為表述生物物理、動態(tài)生物物理與機能生物物理3個階段[5]。
2.1表述生物物理階段
1775年前后，C.W.對生物體各類組織的物理組成進行了研究，他的這一研究奠定了生物化學的基礎(chǔ)[5]。這一時期生物物理處在起步階段，稱為表述生物物理階段。
1779年，I.Honse說明了紅色動物在陽光下可以放出氫氣。1782年，J.證明動物在此過程中吸入氣體，成為光合作用的初期研究。1785年，A.L.首先闡述了呼吸的本質(zhì)，證明呼吸是一個吸入、消耗二氧化碳，呼出氣體，同時形成熱能的過程，開啟了對生物氧化與能量代謝的研究。1828年，F(xiàn).在實驗室中成功地用無機化合物氰酸氨合成了有機化合物尿素，這是首次在生物體外由無機物合成有機物，突破了無機化合物和有機化合物之間的研究界限[6]。
這一時期，得力于微量剖析技術(shù)的幫助，生物體中的一些重要物質(zhì)如維生素、激素和藥物陸續(xù)被發(fā)覺并得到了研究。例如，1868年，意大利科學家F.首次得到核苷酸；1902年，E.提出蛋白質(zhì)的氨基酸理論。反正，表述生物物理階段的特征是對生物體內(nèi)物質(zhì)的物理組成、含量和性質(zhì)等進行研究，這為后續(xù)生物物理的研究發(fā)展提供了新思路，開拓了新方向。
2.2動態(tài)生物物理階段
世紀初至20世紀50年代，生物物理在已有的基礎(chǔ)上，在例如電子顯微鏡技術(shù)、層析技術(shù)等諸多實驗方式的幫助下得到迅速發(fā)展，步入到動態(tài)生物物理階段。生物物理能有這么的發(fā)展，從1901年開始頒授的諾貝爾獎可以說起到了顯著的促進作用，有代表性的有以下幾個方面。
2.2.1脂類、維生素的研究
Emil，1902年獲諾貝爾物理獎
1902年，因合成糖和固醇衍生物而獲得諾貝爾物理獎，由此開始了糖物理的研究。在糖物理中，糖酵解過程十分重要。糖酵解普遍存在于生物界，被覺得是生物界最古老、最基本、最原始的獲取能量的形式，是最早的被揭示的酶促反應系統(tǒng)[2]。1905年，美國科學家A.和W.J.Young在實驗室中證明了無機乙酸的作用，證明了乙酸鹽是發(fā)酵過程中的關(guān)鍵物質(zhì)，參與發(fā)酵過程中間產(chǎn)物的產(chǎn)生，缺乏乙酸鹽則發(fā)酵過程未能進行。這一觀點的提出使對糖酵解的闡述又近了一步。A.也因而獲得了1929年諾貝爾物理獎。
在此以后，更多科學家投入到糖酵解的研究中，經(jīng)過許多科學家的連續(xù)工作，總算在1940年，由荷蘭生物物理家G.、O.和J.K.等人闡釋了糖酵解的整個途徑，也就是以她們名子命名的EMP途徑——葡萄糖在己糖激酶的作用下產(chǎn)生6-乙酸獼猴桃糖，經(jīng)過糖酵解打算階段和放能階段后變化分解為乙醛酸。為糖酵解過程在生物中普遍存在，且是一個酶促過程，因而對糖酵解過程的闡釋讓人們明晰認識到生物的糖代謝過程以及酶促反應系統(tǒng)的工作過程。
AdolfOtto，1928年諾貝爾物理獎得主及其合成的維生素D3
維生素是維持機體正常生命活動所必需的一類小分子有機化合物。它在生物體內(nèi)既不構(gòu)成各組織，也不提供能量，但卻是維持生物體生長發(fā)育及新陳代謝不可缺乏的物質(zhì)[2]。1928年，A.因其在1907年研究了尿酸和其他維生素的結(jié)構(gòu)并合成了維生素D3而獲得諾貝爾物理獎。這次諾貝爾物理獎的頒授，推動了科學家對于維生素的研究。1933年，W.V.合成了維生素C，并對碳水化合物進行了研究。P.在1931年確定了維生素A的結(jié)構(gòu)并在1933年將其合成成功，而后，他又在1935年合成了維生素B。這兩位科學家因其對維生素領(lǐng)域的貢獻，共同獲得1937年諾貝爾物理獎。在此次頒獎過后，R.Kuhn因其在1935~1937年間研究了類胡芋頭素和維生素而獲得1938年諾貝爾物理獎。
2.2.2酶的研究
酶是由活細胞形成的，具有催化活性和高度專情性的一種生物大分子，諸多新陳代謝活動都需在酶的催化下才可以進行。生物的各類生命活動都與酶的催化過程密切相關(guān)。正由于這般，酶物理對于生物物理的發(fā)展起了很大的促進作用。
1929年的諾貝爾物理獎頒給了A.和H.vonEulor-，不僅由于她們關(guān)于糖酵解的研究外細胞膜水通道，還由于她們揭示了酶和輔酶的作用，并確定了輔酶的結(jié)構(gòu)。繼1878年Kuhne首先使用“酶”這個詞后，1926年，新西蘭物理家J.B.從刀豆中提取出脲酶并獲得結(jié)晶，證明脲酶具有蛋白質(zhì)的性質(zhì)，并提出酶本身就是一種蛋白質(zhì)。在同一時期，J.H.結(jié)晶出了胃蛋白酶、胰蛋白酶和胰凝乳蛋白酶，并證明了它們的生物活性。另外，W.M.在1930~1935年間制得病毒蛋白酶。這3位科學家的研究為酶物理的進步作出了巨大的貢獻，因而，共同獲得了1946年諾貝爾物理獎。
三位科學家因酶物理方面的貢獻，獲1946年諾貝爾物理獎
2.2.3蛋白質(zhì)的研究
世紀初，科學家開始了對蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的剖析。1902年，英國生物物理家E.和F.同時提出了有關(guān)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的模型假說，覺得蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)是氨基酸鏈結(jié)構(gòu)，是由肽鍵聯(lián)接上去的多肽的長鏈。以這個假說為基礎(chǔ)，E.在1907年首次成功地合成了18肽的長鏈，為其氨基酸鏈假說提供了初步的實驗證據(jù)，更為重要的是，這個成果使人類在蛋白質(zhì)的人工合成公路上邁出了第一步。
隨后，美國生物物理家F.在1945年開始測定牛胰島素氨基酸鏈中的多肽的結(jié)構(gòu)次序，并最終于1953年確立了胰島素的分子結(jié)構(gòu)。其實這一研究經(jīng)歷了數(shù)年時間才成功，但這幾位科學家在此項研究中所用的實驗方式對于日后蛋白質(zhì)物理的發(fā)展具有重要的意義。F.由于這項成就獲得了1958年的諾貝爾物理獎。
2.3機能生物物理階段
自20世紀50年代以來，生物物理發(fā)展迅速，步入到真正意義上的生命物理階段。隨著放射性核素示蹤技術(shù)、紅外波譜技術(shù)、NMR核磁共振技術(shù)、高效毛細管電泳技術(shù)(HPLC)、基因工程技術(shù)等先進實驗方式的誕生，生物物理踏入了在分子水平研究的時期[7]。在這一時期，對蛋白質(zhì)和核苷酸這兩大生物基礎(chǔ)物質(zhì)的研究是生物物理領(lǐng)域最為重大突破。
2.3.1蛋白質(zhì)物理
盡管在20世紀前期，人們對蛋白質(zhì)已有一定的研究，但蛋白質(zhì)物理的迅速發(fā)展，還是在20世紀50年代之后。
繼1956年日本生物物理家F.闡明了牛胰島素的全部51個多肽的排列次序和兩個肽鍵之間的硫硫鍵然后，中國科學家在1965年合成了結(jié)晶牛胰島素。這是世界上第一個人工合成的具有生物活性的蛋白質(zhì)，它標志著人類在認識生命、探索生命奧秘的征途中邁出了關(guān)鍵性的一步，推動了生命科學的發(fā)展，標志著世界步入了人工合成蛋白質(zhì)的新階段。此項成果在我國基礎(chǔ)研究、尤其是生物物理的發(fā)展史上有巨大的意義與影響。
2.3.2核苷酸物理
1944年，O.T.Avery通過肺癌桿菌遺傳轉(zhuǎn)化實驗證明了改變腦炎桿菌遺傳性狀的轉(zhuǎn)變因子是脫氧內(nèi)質(zhì)網(wǎng)核苷酸(DNA)，即證明了DNA是基因的基礎(chǔ)物質(zhì)。這一發(fā)覺極大地促進了有關(guān)核苷酸的結(jié)構(gòu)與功能的研究。
1953年，J.D.和F.H.C.Crick在定則的啟示下，借助R.和M.得到的DNA的X射線衍射圖對DNA的結(jié)構(gòu)進行推論，除了確認了DNA是一種螺旋結(jié)構(gòu)，還得到了幾個主要參數(shù)。有了這樣的發(fā)覺，經(jīng)過不懈的努力，她們總算建立出了DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)模型。這一發(fā)覺拉開了現(xiàn)代分子生物學的帷幕，為現(xiàn)代生命科學的發(fā)展奠定了基礎(chǔ)[1]。
James(左)、Crick(右)
1955年，加拿大科學家A.R.Todd確定了核酸結(jié)構(gòu)，合成了低分子的堿基，鑒于A.R.Todd在核酸與核酸輔酶結(jié)構(gòu)方面的杰出成就，英國皇家科大學授予他1957年諾貝爾物理獎。
在這種工作的啟發(fā)與幫助下，諸多科學家對核苷酸物理領(lǐng)域舉辦了不斷的探求。獲得諾貝爾物理獎的有L.F.，他因發(fā)覺核糖甙酸及其在碳水化合物生物合成中的作用而獲得1970年諾貝爾物理獎；C.B.、S.Moore、W.H.Stein因研究內(nèi)質(zhì)網(wǎng)核酸酶的活性區(qū)位以及確定蛋白質(zhì)的一級結(jié)構(gòu)而獲得1972年諾貝爾物理獎。
P.Berg因成功地操縱基因重組脫氧內(nèi)質(zhì)網(wǎng)核苷酸分子，獲得1980年諾貝爾物理獎。P.Berg的工作，除了實現(xiàn)了將原先不相關(guān)的DNA組合在一起，并且意味著人類可能制造出全新的生命。這標志著現(xiàn)代基因工程技術(shù)的誕生，同時也將生物物理帶入了一個全新的發(fā)展時期。
三、諾貝爾生物物理獎得獎成果的應用
從百余年來生物物理領(lǐng)域的得獎看，諾貝爾物理獎的頒授與生物物理的發(fā)展交相映襯，促進了生物物理學科的快速發(fā)展。
3.1核苷酸及蛋白質(zhì)的新設(shè)計
由于蛋白質(zhì)和核苷酸是構(gòu)成生命的基本物質(zhì)，因而對于它們的研究，尤其是其空間結(jié)構(gòu)和活性的改變會帶來怎樣的變化將成為研究生物物理的方向，并將常年倍受關(guān)注。
3.2生物膜的應用
生物膜是構(gòu)成細胞所有膜的合稱，是生命系統(tǒng)重要的組成部份之一，對調(diào)節(jié)細胞生命活動意義重大。生物膜的功能主要有物質(zhì)運輸、能量轉(zhuǎn)化、細胞辨識和信息傳遞等，因而膜生物工程的應用是現(xiàn)今生物物理的研究熱點[2]。2003年，俄羅斯科學家P.Agre和R.M.共同獲得了諾貝爾物理獎，其緣由是二人均在細胞膜通道領(lǐng)域做出了開創(chuàng)性的貢獻。具體來說，R.M.發(fā)覺了細胞膜水通道及運作機理，而P.Agre則發(fā)覺了水通道蛋白及其結(jié)構(gòu)和工作原理。她們的成就開辟了一個全新的研究領(lǐng)域，即細胞物理，這使有關(guān)生物膜的研究成為科研熱點。
PeterAgre(左)and(中)接受科學記者專訪
生物膜將細胞與其外部世界隔離開來，但卻并不是完全隔離的。實際上，細胞膜由不同的通道所貫通，這種通道專門為特定的離子或分子使用而且不容許其他物質(zhì)通過。之所以這樣，是由于通道最重要的特點——選擇性。細胞膜通道包括水通道和特種離子通道。所謂水通道，實際上是一種水通道蛋白(，AQPs)。因為水通道蛋白的存在，機體的水平衡才得以維持。諸如細胞膜不容許泄露出質(zhì)子：水份子由于通道壁的原子所產(chǎn)生的局部電場作用而平緩地通過窄小的通道，并且質(zhì)子(或H3O+)卻不能通過，由于它們自身所帶的正電荷使它們在途中停出來而被拒絕通過。對于離子通道，以容許鉀離子通過而制止鈉離子通過的通道為例：在步入離子過濾器之前，兩種離子均被水份子所包圍，離子被水份子禁錮，其與水底的氧原子的距離一定。在過濾器中，鉀離子與氧原子之間的距離是與其在通過通道前被水份子所包圍時的距離相同，因而可以通過過濾器；但是鈉離子卻不能通過，這是因為它在過濾器中與氧離子的距離不匹配，因而仍留在水氨水中。
借助細胞膜通道的原理，對細胞通道進行的研究可以幫助科學家找尋具體的病癥，并研發(fā)相應的抗生素。例如一些神經(jīng)系統(tǒng)疾患和心血管疾患就是因為細胞膜通道功能衰弱導致的。另外，借助不同的細胞膜通道，可以調(diào)節(jié)細胞的功能，進而達到根治疾患的目的。例如，草藥就是通過調(diào)節(jié)人體汗液的成份和不同成份的含量而達到根治疾患的目的[8]。對于生物膜，不僅醫(yī)治癌癥，其應用還可以彰顯在廢水整治方面，正式某種微生物菌株制成劑型后，按要求直接投放到受污染底泥，產(chǎn)生生物膜，便于對廢水進行降解和凈化。
3.3基因工程技術(shù)的應用
一般所說的基因工程，實質(zhì)上就是借助DNA重組技術(shù)改建生物的基因結(jié)構(gòu)以達到預期目的的一項高新技術(shù)。具體方式是借助分子生物學的方式分離目的基因，并對目的基因進行剪切，將剪切好的基因片斷與載體聯(lián)接，之后引入寄主細胞進行復制和抒發(fā)的生物學技術(shù)。
基因工程的具體步驟包括兩個：首先從個別生物體獲取(或人工合成)所須要的DNA片斷，即目的基因，將目的基因與獲得的基因的載體進行體外重組；之后將重組的DNA轉(zhuǎn)化到受體細胞中，借此可以改變受體細胞的遺傳性質(zhì)。通過這樣的手段，可以獲得須要的產(chǎn)品或特定的優(yōu)良性狀[3]。正由于可以形成人類所須要的物質(zhì)或則成立出新的生物類型，因而定向改變生物性狀，因而基因工程有著廣泛的應用前景。如今，人們在農(nóng)業(yè)、醫(yī)療、環(huán)境保護等方面都在使用基因工程技術(shù)。基因工程技術(shù)可以讓人們直接定向并達到預期的目的。
3.3.1農(nóng)業(yè)技術(shù)的新方式
在農(nóng)業(yè)上，科學家借助基因重組得到想像中的新品種。將目的基因(例如抗病基因和耐松土劑基因)與個別農(nóng)水稻的基因重組，以增加新品種的生產(chǎn)成本，比如抗病獼猴桃等。還有經(jīng)過小鼠的生長素基因改建的超級大鼠，生長速率和體重都比正常大鼠大好多，此項技術(shù)應用于牲畜的培植有可能形成巨大的生產(chǎn)價值。
3.3.2醫(yī)療技術(shù)的新進步
在成功進行了動動物基因的改建以后，1999年，法國科學家破解了人類第22組基因排序，“人類基因組計劃”由此邁出了成功的一步。通過對每位基因的測定，我們可以找到醫(yī)治和防治多種癌癥的新方式，有關(guān)人類生長、發(fā)育、衰老、遺傳和腫瘤的秘密也將急劇揭露。可以預見，在今后的時間里，科學家就可能闡明人類大概5000種基因遺傳病的致病基因，可以依據(jù)基因圖有針對性地對有關(guān)疾病下藥，因而為疾病、糖尿病、心臟病等各類致命癌癥找到基因療法。據(jù)悉，因為基因工程方式成本低且產(chǎn)值高，目前市場上的好多藥品（例如多種卡介苗、蛋白質(zhì)類抗生素、抗生素等）都是通過基因工程制備下來的。
3.3.3環(huán)境保護的新措施
基因工程的成果還可以應用在環(huán)境保護方面，例如基因工程弄成的DNA探針。DNA探針是由一個特定的DNA片斷制成的，將其與被測病毒的DNA雜交，就可以測量病毒。此法可以靈敏并快速地檢查環(huán)境中的病毒、細菌等污染。借助基因工程培植的指示生物能靈敏地反映環(huán)境污染的情況，卻不易因環(huán)境污染而大量死亡，甚至還可以吸收和轉(zhuǎn)化污染物。基因工程弄成的“超級真菌能吞食和分解多種污染環(huán)境的物質(zhì)，如石油中的多種烴類化合物，或吞食轉(zhuǎn)化汞、鎘等重金屬，分解DDT等殘害物質(zhì)。
從1901年至今，百余年來的諾貝爾物理獎的歷史使我們認識到，物理觸碰人類生產(chǎn)與生活的各個方面，生物物理作為從物理學科衍生下來的一門學科，在不長的時間內(nèi)得到了迅速的發(fā)展，從表述生物物理、動態(tài)生物物理到機能生物物理階段，每一次生物物理領(lǐng)域的新成就和諾貝爾物理獎的獲得都標志著生物物理的一個新里程碑出現(xiàn)。展望未來，我們應當相信，生物物理的研究將愈加輝煌。
本文原載《大學物理》2011年10月，《科學春秋》獲授權(quán)刊登。配圖為編者所加。
參考文獻
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撰文：王悅、彭蜀晉、周媛、張丹、游曉莉（湖南師范學院物理與材料科學大學）