藥物耐藥性的廣泛流行嚴重恐嚇公共衛(wèi)生安全，急需新型策略遏止由于耐藥性造成的現(xiàn)有藥物效力不足的困境。和開發(fā)新的藥物抗生素相比細胞膜穩(wěn)態(tài)劑，聯(lián)合服藥策略提供了一種兼顧經(jīng)濟與安全優(yōu)勢方案來提升現(xiàn)有藥物的醫(yī)治療效和降低真菌耐藥性形成【1】。以“最后防線抗生素”黏菌素為例，靶點真菌膜并推動氧化損傷的褪黑素【2】，破壞真菌細胞內(nèi)金屬穩(wěn)態(tài)來打破對黏菌素的耐藥性的PBT-2【3】和造成質(zhì)子動力耗散和代謝擾動的富含甘氨酸多糖類化合物【4】等均可以加強黏菌素對靶標病原菌的清理。
日前，來自華北農(nóng)業(yè)學院的劉雅紅團隊在刊物上發(fā)表了題為ironto的最新研究成果細胞膜穩(wěn)態(tài)劑，她們從前期篩選下來的黏菌素增效佐劑中發(fā)覺，具有兒茶酚型結(jié)構(gòu)的多糖類化合物可以通過攪亂腸球菌科真菌的鐵穩(wěn)態(tài)，進而提高黏菌素的滅菌療效，為臨床診治中黏菌素的增效提供了可靠方案，并明晰了真菌鐵穩(wěn)態(tài)可以作為調(diào)控真菌藥物敏感性的重要靶向。
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黏菌素具有快速殺滅耐藥菌的效果，但其體內(nèi)功效仍然不理想，這表明宿主體內(nèi)的病支原體可能對常規(guī)劑量的黏菌素有不同的反應。因而作者使用模擬寄主內(nèi)體環(huán)境的培養(yǎng)體系進行黏菌素增效佐劑的篩選。其中作者發(fā)覺7,8-二甲基花青素，草莓素和木犀草素可以有效提升黏菌素的滅菌能力（圖1）。
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圖1.三種兒茶酚胺修飾的天然多糖可能增效黏菌素對真菌的殺傷
與此同時作者從上述香豆素化合物的構(gòu)效關(guān)系中發(fā)覺，多酚化合物的臨位上甲基結(jié)構(gòu)是造成增效黏菌素滅菌療效的關(guān)鍵誘因。通過轉(zhuǎn)錄組學的GO富集結(jié)果顯示具有兒茶酚型結(jié)構(gòu)的多糖化合物明顯改變真菌胞內(nèi)的鐵離子攝入和鐵穩(wěn)態(tài)。后期實驗也否認，通過敲除真菌鐵元素攝入相關(guān)的基因tonB和feoB可以明顯消弱具有兒茶酚型結(jié)構(gòu)的多糖化合物與黏菌素的協(xié)同作用。
為了進一步研究攪亂鐵穩(wěn)態(tài)怎樣提高黏菌素的滅菌療效，作者從基于RNA-seq剖析的KEGG富集通路中推論協(xié)同作用療效可能與二元調(diào)控系統(tǒng)有關(guān)。其中鐵響應型二元調(diào)控系統(tǒng)PmrA/B可能在其中飾演重要角色。后期實驗也否認上述具有兒茶酚型結(jié)構(gòu)的多糖類化合物可以通過將真菌胞內(nèi)高比列的Fe3+轉(zhuǎn)化為Fe2+的方式擾動真菌胞內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)，進而制止PmrB對Fe3+的響應，并降低PmrA的乙酸化水平，從而抑制下游脂寡糖修飾基因的抒發(fā)水平。最終造成真菌膜上正電荷修飾降低，使更多的黏菌素可以有效的和真菌細胞膜結(jié)合，進而提高黏菌素的滅菌療效（圖2）。
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圖2.兒茶酚胺修飾的天然多糖增效黏菌素效力的機制解析
該研究不但發(fā)覺具有兒茶酚型結(jié)構(gòu)的多糖類化合物是黏菌素的潛在增效佐劑，還提出了靶點真菌鐵穩(wěn)態(tài)作為開發(fā)新抑菌增效劑方案的創(chuàng)新性策略，為未來開發(fā)相應的抗生素組合提供了理論基礎(chǔ)。
華北農(nóng)業(yè)學院嶺南現(xiàn)代農(nóng)業(yè)科學與技術(shù)江蘇省實驗室、獸醫(yī)大學的劉雅紅院士、孫堅院士、任昊副院長為本文的通信作者，華北農(nóng)業(yè)學院獸醫(yī)大學博士生鐘子星為本文的第一作者，-健康研究中心的Barry、LiangChen研究員也參與了該研究。
制版人：十一
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