綜述鉀通道阻滯劑及類抗心率失常藥bltype膜離子通道是一類通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)離子水平,使細(xì)胞內(nèi)離子發(fā)揮信息作用的重要膜蛋白,分布廣、種類多,是臨床上許多重要抗生素的作用部位。隨著鈣拮抗劑在臨床應(yīng)用獲得成功,把調(diào)節(jié)鉀通道的化合物作為潛在醫(yī)治抗生素的開(kāi)發(fā)方興未艾。目前已鑒定了十幾種類型的鉀通道。每種類型又有不同亞型。因?yàn)殁浲ǖ李愋投?常共存于同一細(xì)胞的膜上且缺乏特異性拮抗劑,這為進(jìn)一步研究其生理功能、藥物作用和機(jī)制帶來(lái)困難。本文主要討論鉀通道阻滯劑及作為類抗心率失常藥研究的最新進(jìn)展。鉀通道阻滯劑概述鉀通道阻滯劑分為天然存在的和物理合成的兩大類其中個(gè)別已被作為藥用。早已證明幾種動(dòng)物體內(nèi)的毒素可以阻斷某種類型的鉀通道,如蜂毒中的一種氨基酸可選擇性地阻斷頓時(shí)內(nèi)向鉀電壓,蛇毒氨基酸蛇毒明肽(a2pamin)可抑制平滑肌細(xì)胞、神經(jīng)瘤細(xì)胞和肝細(xì)胞膜上的低電導(dǎo)鈣激活的鉀通道。人工合成的鉀通道阻斷劑目前用于鉀通道的研究工作,其中被廣泛使用的有二甲基聯(lián)苯和四嗎啉(TEA)鉀通道阻滯劑在心血管病癥診治中的應(yīng)用在過(guò)去幾年中,一個(gè)有意義的開(kāi)發(fā)領(lǐng)域是企圖得到對(duì)心臟延后檢波鉀通道(IK)的選擇性阻滯劑。
這種化合物延后復(fù)極化,因而延長(zhǎng)動(dòng)作電位造成有效不應(yīng)期延長(zhǎng)。由于類抗心率失常藥如利多卡因、普魯卡因胺等均阻斷Na和英卡胺()在臨床應(yīng)用可能降低死亡率,心率失常抑制試驗(yàn)長(zhǎng)程(1～2a)隨訪研究證明,心肌梗死恢復(fù)期有病癥的頻發(fā)室性早博病人隨機(jī)口服氟卡胺、英卡胺或開(kāi)導(dǎo)劑后,抗心率失常藥醫(yī)治組總死亡率比安慰劑組高2～3倍,這可能是因?yàn)榭剐穆适СＫ幈劝参縿└ＵT發(fā)致死性心率失常,有些病例還可能更多誘發(fā)心力衰竭或使之惡化。因而找尋新型抗心律失常藥頗具意義,鉀通道阻滯劑是一個(gè)新的熱點(diǎn)。抑制心肌細(xì)胞鉀通道,延后動(dòng)作電位時(shí)程和不應(yīng)期是類抗心率失常藥的主要作用機(jī)制,與類抗心率失常藥不同的是它不影作者單位河北滄州任丘醫(yī)大學(xué)毒理教研室(李明華);廣東省榮康診所(劉龍);山東醫(yī)科學(xué)院毒理教研響傳導(dǎo)及最大除極速率,也不抑制腎臟收縮功能。相反因?yàn)閯?dòng)作電位時(shí)程延長(zhǎng),Ca步入細(xì)胞內(nèi)降低,而具有一定的正性肌力作用。另外與類藥不同的是可使起搏的域值增加,目前的研究覺(jué)得類抗心率失常藥發(fā)揮其電生理作用的機(jī)制與阻滯鉀通道有關(guān),當(dāng)前研究的抗生素也多是阻滯了延后檢波鉀通道(IK)而發(fā)揮作用。
類抗心率失常藥對(duì)心室顫動(dòng)有較好的預(yù)防作用,且致心率失常的可能性較小。因而對(duì)該類抗生素的研究已成為抗心率失常抗生素研究中引人注目的領(lǐng)域。的商品名為硫酸甲磺胺心定,是一種水溶性、非腎臟選擇性β-受體阻滯劑,無(wú)內(nèi)源性擬交感活性和膜穩(wěn)定作用。原先主要用于心腹痛和高血糖的醫(yī)治,最近發(fā)覺(jué)該藥具有類抗心率失常的奇特電生理特點(diǎn),醫(yī)治快速室性心率失常療效明顯。曾被覺(jué)得是一種純?chǔ)?受體阻滯劑,經(jīng)植物實(shí)驗(yàn)發(fā)。可使心房、房室結(jié)、希氏束、浦肯野氏系統(tǒng)及心室肌的有效不應(yīng)期輕度延長(zhǎng),還使附加通道的前向和逆向傳導(dǎo)不應(yīng)期降低通道無(wú)作用,故不影響0相上升速率及QRS限。業(yè)已否認(rèn)延長(zhǎng)動(dòng)作電位的主要機(jī)理與抑制時(shí)間及電流依賴性延后檢波鉀電壓中的快速激活成份有關(guān)。So2talol阻滯效應(yīng)可使竇性周期延長(zhǎng)鈉離子鉀離子通道阻滯劑,房室交接區(qū)傳導(dǎo)減緩、不應(yīng)性降低。但該藥致動(dòng)作電位平臺(tái)期延長(zhǎng),Ca流入細(xì)胞的時(shí)間降低,心肌收縮力降低,故其負(fù)性肌力作用不如其他β-阻滯劑。在臨床上可用于醫(yī)治陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速、心房顫動(dòng)、心房撲動(dòng)、室性早博、持續(xù)性室性心動(dòng)過(guò)速及室顫,耐受良好,相對(duì)安全,臨床應(yīng)用前景寬廣UK-68,798它是一種更新的、作用很強(qiáng)的、基本物理結(jié)構(gòu)為雙芳烷胺的類抗心率失常藥,其(1021%,此作用與β受體阻斷無(wú)關(guān),因其不改變異丙腎上腺素推進(jìn)心房率量效曲線形狀。
在1Hz和5Hz剌激頻度下,UK-68,798不影響激動(dòng)傳導(dǎo),結(jié)合該藥的其它電生理特點(diǎn)9～12],表明它不阻斷鈉通道。在家兔心室肌,UK-68,798阻斷時(shí)間依賴性鉀電壓,而對(duì)非時(shí)間依賴性鉀電壓和外向鈣電壓無(wú)影響,這顯示UK-68,798不是阻斷鈣通道,而是阻斷了鉀通道。并且在膜片鉗實(shí)驗(yàn)研究中,發(fā)覺(jué)UK-68,798作用類似優(yōu)降壓,即直接抑制了ATP敏感的鉀通道,但同時(shí)對(duì)電流依賴性延后檢波鉀通道也有一定的第15作用。吡啶四氫巴馬汀(BTHP)早已否認(rèn)BTHP是一新的鉀通道阻滯劑13],在電流鉗實(shí)驗(yàn)中,BTHP可劑量依賴地阻滯延后檢波鉀通道,延長(zhǎng)PR間期而不影響HV間期,在多種動(dòng)物模型中顯示出較好的抗心率失常和抗纖顫作用14,15]苯氧羰基四氫巴馬汀氯化物(PTHP)是BTHP的類似物,10mgkg劑量對(duì)大鼠鉤藤堿、豚鼠哇巴因、兔腎上腺素誘發(fā)的心率失常有顯著對(duì)抗作用。2mgkg對(duì)小鼠冠脈結(jié)扎和再灌注造成的心率失常有保護(hù)作用。PTHP能減少離體豚鼠乳房肌及右心房自律性鈉離子鉀離子通道阻滯劑,延長(zhǎng)不應(yīng)期和動(dòng)作電位時(shí)程而不影響動(dòng)作電位幅度和最大除急速率Eisai公司開(kāi)發(fā)的類抗心率失常藥,現(xiàn)正進(jìn)行期臨床試驗(yàn)。
在受試者中,靜注1～10μgkg,當(dāng)劑量低于3μgkg時(shí),可觀察到QTc間期延長(zhǎng)且耐可防治電剌激誘導(dǎo)的室性心動(dòng)過(guò)速。E4031(10μg)可使家兔的APD230ms延長(zhǎng)至260msH324/09)公司開(kāi)發(fā)的類抗心率失常藥,其可延長(zhǎng)狗的心房、心室不應(yīng)期而不影響傳導(dǎo),且在離體貓乳房肌中顯示出正性肌力作用。可選擇性地阻滯兔心室細(xì)胞的延后檢波鉀通道,因而延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程。在雙盲試驗(yàn)中,靜注4.5mg可顯著延長(zhǎng)健康受試者的QT間期。RP62,719是由公司開(kāi)發(fā)的類抗心率失常藥,具苯駢吡啶結(jié)構(gòu),在麻醉狗中靜注低劑量的RP62,719可減低心律、延長(zhǎng)心房、心室的不應(yīng)期而不影響傳導(dǎo),可對(duì)抗室性與房性心率失常且可抗纖顫。MK-499另一新型具有類電生理活性的抗心率失常新藥。其可顯著對(duì)抗室性心率失常和血栓產(chǎn)生誘發(fā)的致死性缺血性心率失鉀通道是類抗心率失常抗生素重要的作用靶位,隨著電生理技術(shù)和單通道記錄技術(shù)不斷發(fā)展,人們對(duì)鉀通道的研究將愈加深入,也必定有更多更好的作用于鉀通道的類抗心律失常藥步入臨床。
關(guān)鍵詞鉀通道阻滯劑;鉀通道類抗心率失常藥參考文獻(xiàn)國(guó)藥理學(xué)通報(bào),1995;11(3):188～189當(dāng)代毒理學(xué),上海:中國(guó)協(xié)和醫(yī)科學(xué)院北京醫(yī)科學(xué)院聯(lián)合出版社,1995242～247.newβ-.ProDis,1995;XXX:423.basis.Am,1993;72:8A,IabelVanDLetal..Int,1992;37王建國(guó),段長(zhǎng)虹.兼有類抗心率失常特點(diǎn)的β-阻滯劑索他洛爾.中國(guó)診所藥學(xué)刊物,1996;16(12):560～561,KJ,etal.Uk-68classagentwhich.Ther1991;256,YangT,etal.Rate,druguk-68798..16(3):401～42210TK,DA,PP,etal.Rate68,798classmicfibreVmax.Br,1991;103(2):1568～157211EP,SerikCM,AA,etal.class.,1991;18(3)406～41412Yang,DA,etal.