膜蛋白的異常抒發(fā)與包括癌癥在內(nèi)的多種重大病癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。盡管近些年來盛行的蛋白質(zhì)靶點(diǎn)降解技術(shù)為胃癌醫(yī)治開辟了新的途徑，但它們大都只適用于胞內(nèi)蛋白。為此，開發(fā)針對細(xì)胞膜蛋白的靶點(diǎn)降解策略將有助于實(shí)現(xiàn)基于膜蛋白的靶點(diǎn)診治。
日前，北京學(xué)院物理化工大學(xué)的李金波、張艷院士團(tuán)隊報導(dǎo)了適用于膜蛋白靶點(diǎn)降解的樹根狀DNA嵌合體（）策略。由樹葉狀DNA和目標(biāo)蛋白官能團(tuán)組成，通過與清道夫受體（SRs）和膜蛋白產(chǎn)生三元復(fù)合物因而將目標(biāo)蛋白運(yùn)輸至溶酶體中降解（圖1）。
圖1.靶點(diǎn)降解膜蛋白機(jī)理
研究團(tuán)隊首先以IgG作為模式蛋白對進(jìn)行了考察，否認(rèn)其可以通過清道夫受體介導(dǎo)蛋白內(nèi)吞和溶酶體靶點(diǎn)（圖2）。
圖2.誘導(dǎo)IgG內(nèi)吞和溶酶體靶點(diǎn)。
為進(jìn)一步探究靶點(diǎn)降解性能，研究團(tuán)隊以癌癥細(xì)胞膜過抒發(fā)的胚乳素（NCL）蛋白作為靶標(biāo)，借助核苷酸適體和樹葉狀DNA重構(gòu)了。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明才能有效降解細(xì)胞膜NCL蛋白（圖3）。
圖3.對膜蛋白NCL的降解。
最后，研究團(tuán)隊考察了對大鼠肉瘤生長的抑制療效。結(jié)果表明細(xì)胞膜蛋白，具有明顯的抗肺癌性能，同時沒有顯著的毒副作用（圖4）。經(jīng)過醫(yī)治后，大鼠肉瘤組織中NCL抒發(fā)量明顯減少。
圖4.在大鼠肉瘤生長抑制中的療效。
綜上，研究團(tuán)隊發(fā)展了兼顧模塊化和普適性的膜蛋白靶點(diǎn)降解新技術(shù)細(xì)胞膜蛋白，并首次否認(rèn)了清道夫受體可作為溶酶體轉(zhuǎn)運(yùn)受體用于膜蛋白降解。該項研究成果為基于膜蛋白靶點(diǎn)的物理生物學(xué)研究和抗生素研制提供了全新的思路和技巧。
論文信息
DNAToCell
Zhu,Wang,YanWang,Prof.YanZhang,Prof.JinboLi
文章第一作者是北京學(xué)院物理化工大學(xué)的博士研究生朱成弘。
該工作得到了北京學(xué)院物理和生物醫(yī)藥創(chuàng)新研究院（）、國家自然科學(xué)基金和湖南省自然科學(xué)基金的支持。
DOI:10.1002/anie.