核心提示：該文章借助方式學的進步對人類自噬寬度調節劑進行全基因組功能篩選，確定胸苷(dT)核酸代謝是人類自噬維持的關鍵誘因，為多種退行性癌癥的醫治提供了新的思路。
自噬是真核細胞線性染色體的末端結構，在細胞復制過程中起保護作用，防止DNA遭到損傷。更長的自噬一般被覺得和壽命延長相關，但伴隨著細胞的分裂自噬會漸漸減短。
當自噬顯得十分短時，才會啟動細胞衰老，進而制止細胞繼續分裂。但這些減短會被端粒酶抵消核苷酸代謝，端粒酶是一種逆轉錄酶，它可以通過端粒酶RNA組分(TERC)來合成新的自噬重復序列。
自噬的DNA序列是高度保守的，所有喂奶植物的自噬均由“d-”重復序列組成，但是包含六種蛋白質而產生的特定“”復合體，維持染色體和基因組的穩定性。
雖然自噬寬度穩態對細胞功能和機體健康很重要，但人類自噬寬度控制的決定誘因目前還不明晰。脫氧核酸三乙酸(dNTPs)是DNA聚合酶基因組復制和自噬延長的常見前體，雖然有證據表明核酸水平影響重組自噬的酶活性，但dNTP代謝在細胞或有機體水平是否可以調節人類自噬寬度目前尚不清楚。
近期，來自波士頓兒童診所院長團隊在刊物發表題為“human”的文章，該文章進行了全基因組-Cas9功能性自噬寬度篩選，確定胸苷(dT)堿基代謝是人類自噬寬度維持的關鍵誘因。
研究人員使用肽核苷酸(PNA)自噬重復探針結合流式細胞術(flow-fish)的螢光原位雜交技術用以辨識調節自噬寬度的新基因。發覺以端粒酶逆轉錄酶(TERT)為靶向的在短自噬群體中富集，而以自噬染色質蛋白復合物的幾個組分為靶向的在長自噬群體中富集。
在自噬短的細胞中核苷酸代謝，觀察到sgRNA的富集，這種sgRNA靶點基因被預測會促使dT核酸的合成。相反，預計會增加核dT核酸水平的sgRNA靶點基因，包括脫氧核苷三乙酸酯化酶，在具有長自噬的細胞中富集。綜上所述，這種結果表明dT核酸水平是人類細胞自噬寬度的一種新型調節因子。
圖借助技術將胸苷核酸和自噬寬度聯系上去
基于這種數據，研究人員想曉得操縱核酸代謝是否會改變人類細胞的自噬寬度。發覺在K562或293T細胞培養基中添加四種典型的脫氧內質網核苷(dN)可使自噬明顯延長。當在端粒酶陽性的TERC-null293T細胞中重復實驗時，發覺自噬寬度沒有降低，這表明端粒酶是dN介導的自噬延長所必需的。
為了確定什么dNs推動自噬伸長，研究人員單獨或聯合使用dNs處理293T和K562細胞。發覺，所有包含胸苷(dT)的組合都促使了自噬的延長，單獨使用dT也是這么，而不含dT的組合都沒有延長自噬。總的來說，這種結果表明，單獨補充dT可以以端粒酶依賴的形式驅動人類細胞中自噬明顯延長。
圖dT處理降低了人類細胞的自噬寬度
dT補救通過不同的途徑發生，主要形成用于線粒體和核基因組合成的胸苷三乙酸(dTTP)，該過程涉及到兩種酶，其中胸苷激酶1(TK1)在胞質溶膠中形成可用于核基因組復制的脫氧胸苷單乙酸(dTMP)，胸苷激酶2(TK2)在線粒體中形成用于線粒體基因組合成的dT核酸。通過基因編輯技術最終確定dT介導的自噬延長須要功能性TK1而不是TK2。
圖dT延長自噬須要TK1
總的來說，該文章借助方式學的進步對人類自噬寬度調節劑進行全基因組功能篩選，確定胸苷(dT)堿基代謝是人類自噬維持的關鍵誘因，為多種退行性疾患的醫治提供了新的思路。
參考文獻：
