臟器為人體極為重要的器官之一，是體內各類碳水化合物、蛋白質、脂質、維生素合成代謝的主要臟器，但是在分泌、排泄、解毒、生物轉化等方面也發揮著重要作用。基于肝特殊的解剖位置及其生理功能，多種內源性或外源性的誘因（病毒、細菌、炎癥因子、藥物等）都能導致轉氨酶能不同程度損壞，最終造成癌癥發生。近些年來研究者發覺了多種類型的新型的血漿標志物，有望提升肝損傷預測和確診的特異性和靈敏度。本文就肝損傷的傳統血漿學指標、新型血漿學指標的應用及評價做簡略綜述。
1肝損傷血漿學指標
肝中有許多特異性的大分子（代謝酶等）和小分子（尿酸等），在肝遭到損傷時可通過被破壞的肝細胞膜滲透入外周血中，通過檢查血液中這種分子的濃度變化就可以判定肝癌癥或則了解肝損傷程度。
1.1傳統血漿標志物
1.1.1甲基轉移酶
臨床上應用最廣泛的反映肝細胞損傷的生化指標就是谷氨酸甲基轉移酶（ALT）和五味子谷氨酸甲基轉移酶（AST）。當致病因子導致了肝細胞變型，改變了細胞膜的私密性時出現ALT的增高，進一步破壞而影響到線粒體時，就會出現AST的下降。AST/ALT也有著一定的意義，一般覺得比值升高代表著重型貧血，而比值上升時則可能是輕型貧血、肝硬化甚至是腫瘤。對于常年大量喝酒者，AST/ALT>2提示酒精性肝炎的可能，AST/ALT>3時更具確診意義。
AST和ALT濃度的降低除了可以出現在各類肝疾患中，個別非肝疾患如骨骼肌損傷亦會造成其增高。ALT一過性增高也會由個別抗生素如雙氯芬酸鈉和一些代謝類疾患如I型糖尿病導致，另外喝酒也會對ALT的下降起到相乘甚至是協同作用。為此，中等程度以下（＜300U/L）的膽紅素下降無特異性，若ALT大幅下降（＞1000U/L）經常提示大量肝細胞壞死。因而，該兩個指標并不能直接反映肝損傷，而是按照肝細胞膜的完整性和血常規能異常來間接反映的，所以對于肝損傷初期預測療效并不理想。并且，眾多其它病理誘因會影響ALT和AST的變化，造成其確診特異性也存在問題。
1.1.2酸性乙酸酶（ALP）
ALP主要是由成骨細胞分泌的一種外酶。人體肝、骨骼、腸、腎和胎盤中均富含ALP，但血漿中的ALP主要來自于肝、骨骼和肝臟，臨床上通過測量ALP來辨別一些骨骼或肝膽系統癌癥，尤其是黃疸的鑒定確診。ALP對胃液郁積性疾患特別敏感，大半ALP的增高是由肝和胰腺疾患造成的。膽管梗阻時血漿中ALP下降較為明顯且異常時間持續更長，且與膽管梗阻的程度和時間是成反比的，可ALT并不具備這種優勢。但值得注意的是，有多種誘因都可導致正常人血漿ALP的明顯下降，例如，餐后尤其是高脂食物攝取過多的時侯小腸分泌的ALP步入血中，通常可增高30U/L或更高，妊娠也可導致ALP的增高，可高達2~3倍正常值上限。因而該類指標也缺少特異性和靈敏度，確診時應當排除影響它變化的特殊情況。
1.1.3γ-谷胺酰轉肽酶（GGT）
GGT是一種輔助酶，主要分布于肝臟和腎臟中肝損傷。GGT的下降對肝癌癥尤其是胰腺疾患的確診有較大意義，主要是作為肝膽管損傷的補充標志物。在肝外胃液郁積和腫瘤的情況下，GGT會顯著增高，高達5～30倍正常上限。據悉，血漿GGT也可以輔助判定ALP的來源。當ALP下降而GGT正常時，喻示ALP可能來自于骨骼或肝臟；若兩者均下降，則提示ALP來自肝，提示肝膽系統存在病癥。就像ALP和ALT，AST一樣，GGT僅能結合其他指標進行綜合判定，沒有很強的特異性和靈敏度，僅僅作為一個補充指標去輔助確診癌癥。
1.1.4白蛋白
白蛋白只在肝中合成，供機體須要而幾乎不被排除體外。它在血清中的半衰期約為21天，因而白蛋白濃度的高低除了可以反映肝合成代謝功能和儲備功能，還可以評估肝硬化嚴重程度及預后的判別。血液中白蛋白濃度的增加可能是由轉氨酶能異常、肝合成蛋白質功能升高導致，并且由于白蛋白受飲食和腎功能影響較大，所以應確保在正常飲食和腎功能的條件下進行評估轉氨酶能。并且因為白蛋白的半衰期較長，可能會導致當肝早已停止合成白蛋白時而外周血中的白蛋白的水平并未顯著升高的情況。為此，血清白蛋白并不能反映初期肝損害，只有當肝腫瘤嚴重后才出現血清白蛋白的增加，同時，也不能用于評估急性肝損傷。
1.1.5前白蛋白
血漿前白蛋白是一種快速轉運蛋白，同白蛋白一樣只在肝合成。前文已知白蛋白可以反映肝的合成能力，但惟一缺點是半衰期太長造成靈敏度不夠。前白蛋白可以更為敏感的反映肝的合成能力，緣由就是它擁有和白蛋白類似的變化機制且半衰期十分短僅為1.9天。30%疾病病人的前白蛋白減少而此時白蛋白卻正常，多數癌癥病人前白蛋白均減少50%以上。它的特異價值是可以有助于判定轉氨酶能初期損害，也可以作為轉氨酶能恢復的一項靈敏指標。在急性胃炎時兩者也有顯著差別，白蛋白的異常率僅為17%，而前白蛋白異常率則為白蛋白的2倍，因而還可以作為判定急性肝損傷的靈敏指標。據悉，動態檢測前白蛋白還可以反映肝衰竭病人肝合成功能的好轉或惡化情況。
1.1.6肝纖維化相關指標
肝纖維化是因為肝細胞破損后細胞外基質等各類成份沉積過度及分布異常引起的一種病理生理的變化，是纖維囊腫和降解不平衡的結果。在許多的肝纖維化的指標中，透明質酸（HA）最敏感。在中度貧血時，血漿HA并無顯著變化，在輕度慢性肝病時才明顯下降，能夠提示肝硬化或肝硬化的趨勢。等發覺，HA可拿來評估肝纖維化，尤其是病毒性出血熱造成的肝損傷。IV型膠原蛋白和層黏蛋白（LN）是構成細胞基底膜的主要成份，在細胞黏附、分化和基因抒發過程中起重要作用。HA、IV型膠原蛋白和LN不同程度上均可反映肝纖維化程度，4項指標聯合檢查，有助于提升慢性胃炎與初期肝硬化確診的確切性和敏感性，動態觀察才能更好的指導病人的診治。不僅上述指標外，轉化生長因子β1（TGF-β1）是目前已知的最重要的肝星狀細胞活化因子，它是最強致肝纖維化的細胞因子，存在于肝纖維化的全過程，而且是維持肝星狀細胞處于持續活化狀態的重要誘因，促使著肝纖維化的不斷發展，與肝纖維化程度成反比。上述各指標具有較好的特異性，但敏感性較差，單一指標確診肝纖維化作用有限，所以經常聯合測量多項指標來確診肝纖維化。
1.2新型血漿標志物
1.2.1對氧磷酶-1（PON-1）
PON-1主要由肝分泌的一種酯酶，是一種抗氧化酶，廣泛分布于肝、腎、腸和腦組織中，在肝和血液中的活性低于其他部位，PON-1的變化并不受年紀的影響，有相關報導它在慢性疾病中有確診價值。血漿PON-1增長是肝損傷的重要指標，在對肝癌癥的測量中具有較高敏感性和特異性，對慢性腎病的確診確切性甚至與ALT齊平。
1.2.2血漿胃液酸
胃液酸是胃液的主要成份，腎臟是合成和攝入胃液酸的惟一場所細胞膜損傷，胃液酸循環主要是依賴主動運輸，通過肝細胞中的微管轉運蛋白，而這個過程是十分容易遭到擾動的，甚至輕微肝損傷也會導致胃液酸的異常。Luo等通過對對甲基乙基酚損傷的老鼠進行研究強調胃液酸在不同的肝損傷模型中均有降低。另外胃液酸的下降也與非酒精性肝病病人的病癥進展相關。并且還須要更多的研究去否認胃液酸在其他肝損傷疾患中的作用及意義。
1.2.3微小RNA
miRNA是一類起源于肝的內源性小分子飛編碼單鏈RNA，循環血中富含部份RNA來始于個別組織中細胞的裂解或壞死，具有一定的組織特異性。Kondo等強調miR-122、miR-129與肝損傷的發生密切相關，miR-122還可能在腫瘤的產生中飾演重要角色。其中miR-122是一種具有較高肝特異性的miRNA。等也對其做了研究，發覺miR-122在檢查靈敏度和特異性上愈加優于ALT。在湯納平的研究中發覺，血清miR-122可成功應用于候選抗生素的臨床前抗生素肝毒性評價。除了是miR-122，循環miR-101也被報導與甲型腦炎有關，血漿mir-101的抒發與甲型腦炎病毒有關的腫瘤病人明顯低于健康對照組。循環miR早已用于臨床各類肝疾患的確診研究中。
1.2.4人乙酸酯酶（HCEs）
人乙酸酯酶是谷氨酸酯化酶多基因家族的重要成員之一，屬于B族酯酶。該酶與多種抗生素、前體抗生素、環境毒物及致畸物的活血和代謝有關，能有效催化乙酸香豆素、氨乙酸香豆素、酰胺類、硫雜環等外源性物質的酯化。人乙酸酯酶主要包括人乙酸酯酶1（HCE1）和人乙酸酯酶2（HCE2）。其中，HCE1是主要由肝組織合成和分泌的一種N-聯接糖蛋白，主要在肝中抒發，可通過核糖和高爾碳化物分泌到血液循環中。當肝細胞損傷時，血循環中的HCE1都會增多，美國有研究顯示HCE1有可能成為腫瘤的血漿標志物。但HCE1須要進一步的研究其作為血漿標志物的特異性和確切性。
1.2.5角蛋白18（CK-18）及其裂解片斷M30
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CK-18是肝內的一種主要的中間絲蛋白，是損傷誘導抒發的應激蛋白，在肝細胞自噬中起著重要作用。肝遭到損傷時，如個別嗜肝病毒、酒精及抗生素損傷時，CK18的基因都會改變而造成抒發異常，從而會造成許多肝疾患。CK-18裂解后會形成一種蛋白片斷M30。循環的M30下降會出現在各類肝疾患當中，并且它對腎臟纖維化和脂肪變性比較有意義，可以確定肝纖維化的程度。有研究發覺血漿M30量化在檢查初期纖維化嚴重程度方面是有高度敏感性的。而且她們觀察到在嚴重的肝纖維化的人群中M30水平下降僅僅出現在尿酸正常的人群。其實M30顯示出測量的優勢，而且潛在的臨床作用和效用仍不確定。
2總結與展望
肝損傷的確切預測和確診是臨床醫學的研究熱點，遭到研究者的廣泛關注。因為損傷的機制較為復雜，影響誘因多，經常涉及到眾多代謝反映的參與，或是導致免疫反應，因而其檢測方式仍然存在好多問題。較好的血漿標志物須要具有快速細胞膜損傷，簡便，靈敏確切且初期能夠反應出問題所在。目前臨床上對肝損傷主要是進行肝生化檢測，包括一些肝酶學檢測，肝合成功能及肝纖維化血漿學指標等，能較全面的反映轉氨酶能。其中肝纖維化指標較為特異，但不夠敏感。考慮到這種指標不能有效進行分類，不能較早的反映轉氨酶能，須要結合其他的相關指標進行綜合考慮。隨著近些年來蛋白組學、代謝組學和臨床檢驗相關學科和技術的快速發展，越來越多的新型血漿學指標將被發覺，填補了傳統指標的一些不足，而且大部份尚逗留在研究階段。為此，發覺并驗證新型血漿標志物對于肝損傷的初期確診與醫治具有重要意義。
摘自：《實用腸道病刊物》2017年第20卷第2期