膽紅素是固醇化合物代謝的終末產物，固醇代謝衰弱可致血脂水平下降而形成。臨床研究否認，高膽固醇血癥與、高以及高脂血癥之間存在著緊密相關性，并可誘發炎性反應，加重血管內皮損傷，最終加速和的進展。
現已發覺多種轉運蛋白參與了心臟近曲小管對血糖鹽的轉運過程。包括膽固醇重吸收蛋白：血糖鹽陰離子轉運體1(URAT1)，有機陰離子轉運體4(0AT4)和轉運體9(GLUT9)；膽固醇分泌蛋白：有機陰離子轉運體（OAT)家族蛋白、尿酸鹽轉運體（UAT)、多藥耐藥蛋白4(MRP4)和鈉依賴的憐酸轉運蛋白（NPTs)，以及其他途徑的轉運蛋白和輔助蛋白等。
一、高膽固醇血癥對四肢代謝的影響
膽固醇在正常人體代謝中因為形成過多或排尿不足而導致水平下降，當間隔的兩次空腹血膽固醇水平低于/L(男）或/L(女）時，被稱之為高膽固醇血癥（hypei.ui.，HUA)。等發覺血尿黏度與血糖下降水平及相對危險度呈顯著正相關。
焦喆等研究了高膽固醇血癥和糖尿病前期之間的關系，否認高膽固醇血癥才能加重胰島素抵抗.使得糖尿病Ⅲ期病人進一步發展為糖尿病，同時胰島素抵抗又促使了血膽固醇的生成，加重高膽固醇血癥。
臨床上高膽固醇血癥也常與伴發。一項人選了26項研究，例中風病人的Meta剖析研究發覺，高膽固醇血癥是中風病人發病的獨立危險誘因。
隨著對HUA研究深度和廣度的不斷加深，人們對于HUA在心血管病癥方面的認識，已從獨立危險誘因逐漸向多誘因相關的預測因子轉變。
研究提示HUA對哮喘的作用是基于與其他危險因子如高血糖、、等的二次關聯上發生的，并覺得HUA對哮喘的病史、轉歸及病死率有重要的預測價值。
綜上，均提示高膽固醇血癥在哮喘的發生和發展中可能起到推波助瀾的作用。據悉，一項人選了16項研究例病人的Meta剖析研究發覺，高膽固醇血癥降低病人痛風的發生率。這說明除心血管病癥外，高膽固醇血癥與嚴重害處人類生存的腦血管病癥發生也存在關聯性。
不僅心腦血管病癥外，高膽固醇血癥還和肝臟疾患密切相關。我們課題組在高血糖血癥小鼠模型中否認了血膽固醇水平下降可加速小鼠的心臟損害，心臟病理顯示顯著的腎小管肥大、擴張，腎間質炎性細胞浸潤，血尿酸顯著下降在一項RCT研究中，隨訪對象為英國數據庫系統的例病人，隨訪時間歷時25年。
研究發覺，血膽固醇水平增高的病人發生（，)的風險是血糖正常病人的2.14倍。同樣，在人群危險性試驗中發覺，血膽固醇每下降59.5umol/L，CKD發生的風險降低7%~11%。
Liu等的一項新近研究中，選定了788例接受了冠脈活檢但腎功能正常的受試病人，將其分成高膽固醇血癥組和血膽固醇正常范圍組，研究表明高膽固醇血癥組是病人發生">急性腎損傷的高危誘因.而且多部份病人須要心臟取代診治。
血膽固醇含量下降剌激腎小管內膽固醇鹽結晶的析出，導致相應腎小管的溶栓和斷裂.加之膽固醇鹽結晶本身所造成的炎性反應，共同減緩了腎功能的進展。而腎功能的增長會進一步減少膽固醇的排尿，結晶沉積和炎性反應程度進一步加重，最終加速肝臟病的進程。
我們課題組在細胞表型轉化方面做了部份工作，腎小管上皮細胞表型轉化，抒發a平滑肌肌動蛋白（a-，a-SMA)，形成大量細胞外基質成份，堆積在肝臟間質，是腎間質纖維化的重要發生機制。
研究顯示，高膽固醇血癥腎損害小鼠模型中，a-SMA抒發明顯下調，E-蛋白抒發明顯上調；別嘌醇處理的血糖性肝炎小鼠，腎小管上皮細胞轉分化標志物a-SMA抒發明顯上調，E-蛋白抒發上調；在體外培養的腎小管上皮細胞中，血糖剌激腎小管上皮細胞轉分化，膽固醇轉運蛋白抑制劑可抑制膽固醇剌激的腎小管上皮細胞轉分化。
否認高膽固醇血癥可能通過誘導腎小管上皮細胞表型轉化，促使腎間質纖維化的進展。
二、尿酸轉運蛋白分類
因為膽固醇酶基因的沉默，造成人類難以將膽固醇分解為溶化度更高的尿囊素，造成膽固醇生成過多或排尿增長的病人出現高血糖血癥。
已知膽固醇的代謝過程包括濾過-重吸收-分泌-分泌后重吸收四個步驟，不僅濾過不須要轉運蛋白參與外，其余膽固醇代謝過程均須要膽固醇轉運蛋白發揮作用，因而將膽固醇轉運蛋白分為重吸收蛋白和分泌蛋白兩大類。
血糖重吸收蛋白包括：血糖鹽陰離子轉運體1(URAT1)；獼猴桃糖轉運蛋白9(GLUT9)；有機陰離子轉運體(OAT)家族蛋白中的0AT4。
膽固醇分泌蛋ft包括：坐落基底兩側膜的0AT1和0AT3，以及坐落棒狀上皮細胞頂膜的膽固醇鹽轉運子（UAT)；多藥耐藥蛋白4(MRP4)和憐絡合物轉運蛋白(NPT1/NPT4)。
據悉還存在其他途徑的膽固醇轉運蛋ft，比如ABC轉運蛋內2(ABCG2)和轉運體支架蛋白(PDZKl)。這種轉運蛋A的抒發過量或不足，均能影響正常血糖轉運途徑.導致血漿膽固醇含量的異常，因而導致高血糖血癥及其他相關的四肢疾患。
三、尿酸轉運蛋白結構與功能研究
1.血糖重吸收蛋A:
(1)膽固醇鹽陰離子轉運體1(URAT1)：2002年R本學者等首次發覺了在腎皮質近曲小哲上皮細胞哲腔膜側大量抒發血糖鹽陰離子轉運體1，并檢查到該蛋A在近曲小哲內重吸收膽固醇的量高達50%左右。
URAT1屬于有機陰離子轉運體（0AT)家族，基因編碼的URAT1定位于llql3，包含10個外顯子和9個內含子，是由555個多肽殘基12個跨膜結構域以及-NH2和-C00H組成的完整跨膜蛋白，其cDNA全長細胞膜糖蛋白，編碼區，其多肽序列與0AT4有42%的同源性。
URAT1通過介導皺襞內的膽固醇與近曲小管上皮細胞內無機陰離子（Cl-)、有機陰離子（乳酸鹽和硫酸鹽）的交換因而將膽固醇從胃壁內重吸收至上皮細胞內，重吸收作用依賴于胃壁兩邊的含量梯度和電物理梯度。
URAT1基因突變會影響血糖的重吸收過程，導致血膽固醇水平的異常。Shima等和Guan等分別在日木和中國的受試者中，否認了中的多態性與高血糖血癥密切相關，而G774A的突變又會造成原發性低血糖血癥。
因而，等提出無論是原發性高血糖血癥還是高血糖合并心臟損害，其病人的URAT1基因都存在突變現象，這更有力的說明了URAT1參與了血糖的重吸收過程。
URAT1對于底物的選擇特異性，使其成為臨床抗生素的新靶向，如苯溴馬隆、、苯磺唑酮、氯沙坦和非諾貝特作為URAT1的抑制劑，可增加血膽固醇水平。
最新研究發覺，酰基與URAT1轉運存在劑量依賴性，高劑量甲基果酸（&150mg/L)可抑制膽固醇的重吸收，而低劑量（50~100mg/L)可抑制其排尿，這些現象被研究者稱為甲基果酸在血糖排尿上的雙重效應。
(2)獼猴桃糖轉運蛋白9(GLUT9)：GLUT9亦稱電勢驅動膽固醇轉運蛋白1()，屬于藍莓糖轉運家族。編碼基因坐落4pl5.3-pl6染色體上，富含14個外顯子，其中包括1個非編碼子和3個編碼子。
GLUT9由12個跨膜螺旋環和坐落細胞膜胞質面的甲基末端及甲基末端組成。因為羥基末端的差別性，又將GLUT9分為2個亞型，分別是抒發于基底膜的和抒發于細胞膜的GLUT%，也有研究者將她們命名為剪接變異體（異構體），即長型異構體()和短型異構體（)。
等在爪蟾卵母細胞中轉人了兩種亞型.發覺她們都參與了膽紅素重吸收過程。又由于GLUT9是膽固醇和獼猴桃糖的雙重轉運蛋白，所以糖尿病或就會競爭性的影響血糖水平。
諸多研究提示，GLUT9基因的突變與血膽固醇水平相關。等研究法國人基因組，發覺對血糖含量有1.7%~5.3%的變量貢獻率，在此基礎上還發覺其貢獻率存在男女差別性，分別為男性的5%~6%和女性的1%-2%，但是在爪蟾卵模型中否認了其膽固醇轉運作用。
李長貴等否認了坐落GLUT9基因第一外顯子起始點上游處的多態性會降低中國漢族女性原發性高膽固醇血癥的發病率。
現在，越來越多的研究者們開始把重心放在了GLUT9相關抗生素的開發上。比如中藥中的丙磺舒，苯溴馬隆，氯沙坦等，以及與別固醇醇的復合劑型（)都能降低GLUT9的抒發量，進而影響血糖的重吸收過程。
西藥方面，Hu等和胡慶華等分別在氧嗪酸鉀鹽誘導大鼠形成高膽固醇血癥模型上發覺和菠蘿苷也有類似作用。那些研究為推動GLUT9能作為促血糖排尿抗生素的新靶向作出了貢獻。
(3)有機陰離子轉運體4(0AT4):有機陰離子轉運體4(0AT4)屬于家族，是已發覺的機陰離子轉運體家族（OATs)中為數不多的介導血糖重吸收的蛋白。
0AT4由基因編碼，其cDNA富含2210個核苷酸對編碼的550個多肽殘基和12個假設的跨膜區域組成。主要抒發于腎小管上皮的刷狀緣側和基底兩側上，通過轉運膽固醇鹽與a-酮戊二酸或甲基離子之間的交換完成重吸收過程。
Hagos等否認，0AT4的膽固醇轉運作用是通過0H-與膽固醇之間的交互完成的，但比URAT1的親和力要弱。現已發覺多種0AT4的內源性底物（cAMP、cGMP、PGE2)和外源性底物（、、甲氨蝶呤），以及丙磺舒的競爭性抑制作用，但其臨床抗生素作用還有待研究。
2.膽固醇分泌蛋白：
（1)有機陰離子轉運體家族(OATs)：自1997年與Sweet提取第一個OAT家族成員OAT1起，至今已發覺10余種亞型的OATs，并將其合稱為有機陰離子轉運體家族，由基因編碼，其中OAT1、OAT2、OAT3、OAT4、0ATAT10與膽固醇轉運有關。
宋必衛等總結強調了OATs共有的特征，即①轉運底物范圍廣，介導包括諸多帶負電的內源性代謝物（如膽固醇、甾體激素、前列腺素等）以及不帶電荷的分子和有機陽離子。
②OATs底物分子量較小，通常不超過。③介導外源性抗生素的分泌或重吸收，對抗生素排尿和藥動學有重要意義。④因轉運細胞毒性產物而損傷細胞。
OATs的轉運機制分為腎近曲小哲上皮細胞基底側和游離側兩類，在基底側OATs與有機陰離子結合，逆含量梯度和扶梯度而主動轉運進人細胞內，其供能來始于Na+含量梯度并依賴二酸酐的順向抑制和反向剌激過程。
最新研究覺得0ATS的這一轉運過程實際由3種不同的蛋白典同參與完成，稱為五級轉運模式，即Na7K+-ATP酶；Na7二酰氯協同轉運蛋白.以及0A/二酸酐鹽交換蛋白而游；的轉運機制仍未明晰，已知其與單乙酸的交互有關聯。
0AT1和0AT3是族中主要負責膽固醇分泌過程的蛋白。0AT1由基因編碼，坐落染色體llqlS.l，由10個外顯子和9個內含子組成。0AT3則由編碼，其基因坐落1lql1.7，包含12個跨膜結構域。
Eraly等發覺0AT1基因敲除的大鼠，其腎小哲分泌尿絡合物的能力顯著減小而等發覺0AT3通過有機離子與二酸酐的交換來排尿膽固醇，與0AT1的功能相像，二者都提示0AT1和0AT3參與了膽紅素的分泌過程。
丙磺舒作為0AT家族的非特異性抑制劑，能與0AT1結合，抑制其底物的轉運，但其本身不能被0AT1轉運；而丙磺舒在競爭性抑制0AT3的同時能夠降低體內抗生素的排尿，這是二者的區別之處。
現階段，對于0AT家族的研究重心已放在了其抒發與調控上研究否認，肝細胞核因子（tors，HNFs)、、性激素、一氧化氮等在不同程度上參與調控OATs的轉錄水平，比如：HNF-4a缺位會減少大鼠肝內的抒發量；垂體摘除的大鼠其rOAT1的抒發會急劇減小；性激素主要彰顯在OATs的濃度存在性別差別性，以及一氧化氮可上調肝細胞內OAT2的抒發。
而在乙酸化調節機制方面，等發覺蛋白激酶A(PKA)可下調OAT1、OAT3的功能，與此相反的是提出的蛋白激酶C(PKC)可上調OATs的理論。
最新研究還發覺，不同病理狀態下的OATs的抒發水平也存在差別性，實驗性腎損傷時，rOAT1和rOAT3的mRNA和蛋白抒發均減少，而實驗性肝損時，OAT3的抒發量又呈下降趨勢。這種發覺在一定程度上都為OATs作為心臟疾患的靶點抗生素提供了一定的理論基礎。
(2)膽固醇鹽轉運子（UAT):UAT亦稱生電型的膽固醇鹽轉運蛋白，最早在鼠腎皮質細胞中發覺rUAT(raturate)，隨后在人體內也否認存在UAT，并和家族具有高度同源性，與的同源性最高可達96%。
等否認即為人膽固醇轉運蛋白(hUAT)。UAT主要坐落近端小管的曲段和升段，包含322個多肽、兩個跨膜結構域及各自的P-半乳香豆素結合位點組成。
等研究了兩個β-半乳香豆素結合位點和α-乳糖、D(+)-獼猴桃糖之間的關系，發覺胞兩側的α-乳糖可降低hUAT的轉運能力，而D(+)-獼猴桃糖可調節hUAT通道的活性。
同時胞質內產生的頭飾樣結構被否認是膽固醇鹽的作用位點UAT的編碼基因坐落17P11.2---17P12之間，富含11個外顯子，并擁有5種不同的異構體，負責腎近端小哲上皮細胞內50%的膽固醇鹽分泌功能。通過其高度選擇性的離子通道，將膽固醇鹽分泌到哲腔中，再經肝臟排出體外。因而覺得UAT是一種關鍵性的膽固醇分泌蛋白。
(3)多藥耐藥蛋白4(MRP4):多藥耐藥蛋白4，來始于ABC(ATP-，ABC)家族細胞膜糖蛋白，由基因ABCC4編碼.坐落染色體13q32，約350kb，由31個外顯子組成。
消耗ATP獲得供能將腎小哲上皮細胞內的膽固醇分泌人小皺襞，因而是一種ATP依賴的膽固醇轉運蛋白。研究否認，通便劑能拈抗MRP4介導的轉運作用而造成高膽固醇血癥，相反別固醇醇可促使血糖經MRP4的分泌。
(4)乙酸鹽轉運蛋白(NPT1/NPT4):NPT又稱為鈉/乙酸鹽協同轉運蛋白，主要參與體內膽固醇的分泌過程等研究否認編碼的NPT1是一類坐落近曲小哲的電壓敏感性離子通道，轉運包括對羥基馬尿酸鹽，清熱藥，內源性底物血糖g內的多種有機陰離子而起到分泌膽固醇的作用，據悉，還有編碼的NPT4，但其作用機理還仍未明晰。
3.其他途徑的膽固醇轉運蛋白:
(1)有機陰離子轉運體10(OATIO):OATIO又稱為孤對轉運蛋白()，在近曲小管中借助血糖離子和的交換作用來實現其血糖轉運功能，
少量抒發于腦部、心臟及肝臟。
編碼基因為，坐落染色體3p21.3，包含551個多肽。研究否認，OAT10介導環孢菌素A的轉運，對腎小管形成一定毒性作用，并覺得可能與高血糖血癥有關。
(2)ABC轉運蛋白2(ABCG2)：ABCG2最早在十細胞研究中被發覺，否認其與癌癥多藥耐藥有關，主要參與乳癌十細胞多藥抗性的產生，但其在血糖轉運方面的作用也不可忽略。ABCG2蛋白也來始于ABC家族，是一種必須以同型二聚體為活化方式的半轉運蛋白。其基因坐落4q22~23，編碼655個多肽殘基，主要抒發于近曲小管皺襞膜側。
等對14783例試驗對象進行全基因組關聯研究，發覺ABCG2基因C421A位點的單堿基多態性與膽固醇水平有關。同時肯尼亞爪蟾蜍實驗也否認了ABCG2以離子栗的身分參與了血糖的分泌過程。
(3)轉運體支架蛋白（PDZK1):在諸多的轉運蛋白里，PDZK1是一個比較特殊的輔助蛋白，它并不直接參與膽固醇的分泌或重吸收過程，而是通過共抒發的形式降低其他蛋白的轉運療效。PDZK1由PDZ結構域蛋白1編碼，分布于肝臟近曲小管的刷狀緣處。
研究否認，PDZK1可在上皮細胞內和URAT1、0AT4、NPT1等形成共抒發效應，從而降低轉運蛋白的穩定性和活性。最新文獻提示，PDZK1的SNPs和基因突變也會影響血糖的含量在人體內發覺的巰基化物酶體囊腫物激活受體-α(PPAR-α)可提升PDZK1的抒發量，進而影響高膽固醇血癥的代謝途徑，但具體調節機制還有待進一步明晰。
四、總結和展望
高膽固醇血癥作為一種多系統累及的病癥，與心血管疾患、代謝綜合征及肝臟腫瘤之間存在緊密相關性。膽紅素在肝臟中的分泌和重吸收異常是高膽固醇血癥的發病基礎，因而在血糖四步代謝途徑中，膽固醇轉運蛋白起著至關重要的作用。
在現有的研究中，人們早已基本把握了幾類重要的膽固醇轉運蛋白以及其作用機制和特性。包括負責重吸收的URAT1和GLUT9，負責分泌的0AT家族和UAT，以及其他幾類轉運蛋白。見圖1。
未來的研究方向.將逐步從對膽固醇轉運體結構和功能的研究轉為對其調控基因的研究。對于這種膽固醇轉運體細致而深人研究.將為臨床高膽固醇血癥的靶點抗生素提供重要根據。
中華心臟病刊物2014年11月第30卷第11期