阿爾茨海默?。?，AD）是一種以進行性認知障礙和記憶衰弱為主要特點的中樞神經退行性疾患。據調查顯示，目前全世界范圍內患有癡呆的人數約5000萬，其中約2/3是AD患兒。隨著人口老齡化程度不斷激化，預測到2050年患癡呆人數將增至1.52億，AD病人人數也將相應的高漲【1】。AD除了讓病人遭到失憶、失語、失用等摧殘，但是讓病人家屬承受精神和經濟上的雙重負擔。依據《阿爾茲海默癥在中國以及世界范圍內疾患負擔的重新評估》顯示，2015年我國AD病人的人均耗費約為13億元/年。隨著病況惡化，AD病人記憶漸漸遺失，直到完全失記，并伴隨著情緒障礙和精神行為異常。如一位AD病人的家屬在提到照顧病人時所言：身體上困乏尚能克服，而且精神上的壓力卻與日俱增，看不見醫治的希望、恥于向親友吐訴憂愁、眼睜睜看著親戚病況惡化卻無能為力......最傷心欲絕的那一刻不是奶奶的去世，而是某日她們的父親轉過頭來問"你是誰"。
AD可以醫治嗎
按照既往研究，AD的發病機制主要有Aβ毒性、Tau蛋白過度乙酸化、神經發炎、膽堿能損傷、興奮性多肽毒性、心腦級聯等學說【2】。雖然針對AD病理機制展開廣泛與深入研究，但目前AD的病癥和發病機制仍不清楚，臨床上尚無可醫治或減緩AD的抗生素。依據《科學日本人》雜志的數據，AD抗生素研制的失敗率高達99.6%，比腫瘤抗生素研制的失敗率高出18.6個百分點。FDA已批準5種用于醫治不同程度AD的抗生素，其中包括了4種甲基組胺抑制劑和1種NMDA受體非競爭性阻斷藥。其實這種抗生素的機理有所不同，但它們的作用都僅限于減少或減緩病癥，而不能完全醫治AD。
海馬和新皮質處的突觸遺失和神經元自噬是AD典型病理病癥之一，也是造成認知功能障礙的主要誘因【3】。成體神經發生參與腦部可塑性及學習記憶，因而誘導AD病人腦部內神經再生有望從本質上治療認知功能障礙的問題。近些年來，關于神經再生的研究十分廣泛，神經再生醫治有望通過恢復損傷的神經元和降低神經元數目等改善認知水平，進而醫治AD。
成人腦部神經元可以再生嗎
成人腦部神經元能夠再生，這也許是神經科學界歷久彌新的熱議話題。神經再生是指形成新神經元或恢復神經元結構的過程，主要指神經前體細胞增殖分化和神經元的突觸可塑性[3]。成人腦部中神經元無法再生，是傳統神經科學的觀點。早在1928年，現代神經科學之父RamónyCajal發表申明稱，"一旦發育過程結束，生長和再生的源泉就不可挽回地枯竭了。對于成年人來說，神經路徑是固定的，有盡頭的，而且不可改變的。一切就會衰落，不可能重生。"
但是，在1965年物理因子治療英文，和Das首次證明成年喂奶植物腦部中可以形成新神經元[4]。隨后，通過不斷的研究發覺，成年喂奶植物腦部中的神經再生主要發生在兩個部位，即海馬齒狀回顆粒細胞上層（zone，SGZ）和腦室下區（zone，SVZ）【4】。在2019年，Tobin和等測量18位尸體捐贈者的腦部，其中在AD病人腦中發覺了新生神經元，進一步證明了人類的成體神經發生會持續終身【5】。為此，成人腦部中神經元能再生的發覺，為從誘導神經再生角度醫治AD提供了理論根據。通過神經再生手段，恢復損傷的神經元或誘導形成新的神經元，補充缺位的神經元及重新構建神經聯接，改善認知水平，進而達到緩解或醫治AD的目的。
神經再生的"催化劑"物理物質
神經營養因子作為支持神經細胞生存、誘導神經元生長的關鍵物質，在推動神經再生方面起著舉足輕重的作用。其中，腦源性神經營養因子（brain-，BDNF）是中樞神經系統短發布最廣泛的神經營養因子，與認知水平呈正相關，其可以通過觸發BDNF/TrkB/PI3K/Akt訊號通路，調控神經細胞存活和突觸的可塑性。神經生長因子（nerve，NGF）是神經營養因子中最早被發覺的、研究最為透徹的一種神經細胞生長調節因子，誘導NGF的成熟或增強NGF抒發水平，從而激活神經元中NGF-TrkA訊號通路，可以改善突觸衰竭和神經傳遞缺陷的問題。
催化酶的抑制劑作為神經元突觸間神經遞質傳遞和釋放的阻斷劑，在推動神經再生方面也發揮著一定的作用。其中，甲基組胺抑制劑（，AChEI）是根據膽堿能缺位學說研制的抗生素，主要通過抑制甲基組胺（，AChE）而降低甲基膽堿（，ACh）的分解，少部份還可以激活煙堿型胺基膽堿受體（，）而增強甘氨酸轉運，進而激活PI3K/Akt通路，下調下游靶蛋白Bcl-2，從而誘導神經細胞的存活和提高突觸間的聯系，最終減輕AD病癥。目前臨床診治AD使用最為廣泛的AChEI抗生素有4種：多奈哌齊（）、他克林（）、利斯的明（）、加蘭他敏（）【6】。輕、中度AD病人首選醫治抗生素是多奈哌齊，其活性比他克林強物理因子治療英文，副作用小且安全可靠【7】。加蘭他敏的效果要優于利斯的明，僅次于多奈哌齊【8】。對于晚期AD病人，利斯的明是最為有效的抗生素【7】。另一種熱點抑制劑是組蛋白去甲基化酶抑制劑（，），它通過降低組蛋白甲基化修飾或與記憶相關基因（如BDNF）的甲基化修飾，調節突觸發生和突觸可塑性，改善認知功能。
神經再生的"加速器"數學剌激
目前，國外外研社究漸漸開始探求化學干預方式醫治AD，臨床上有兩種主要無創無痛的腦電剌激醫治：重復經顱磁剌激（，rTMS）和經顱直流電剌激（，tDCS）。rTMS和tDCS作為兩種新興醫治AD的方式，通過激活中樞神經系統中神經元回路的突觸活動，均可在一定程度上提升AD病人的認知功能，但它們也存在局限性。電壓只能抵達腦部皮層，難抵達頭頂葉外側、島葉、扣帶回等腦部深部區域，其次重復使用rTMS也可能會引起哮喘，對人體導致潛在的害處【9】。近些年來，紅外光醫治因為形成的副作用小且醫治區域深而漸漸被人們追捧。據悉，從綠光到紅外光范圍內的其他波長的光也被證明可以改善AD病癥。
神經再生的"速效丸"神經干細胞移植
神經干細胞（stemcells，NSCs）體外培養和移植的成功，為腦損傷修補及AD醫治提供了一個嶄新的視野。NSCs具有自我更新和多向分化潛能的特點，因而將外源性NSCs植入腦內，移植的NSCs存活、遷移、分化成神經元，并整合到功能性神經支路中，可以減輕學習記憶障礙【10】。有研究發覺，將外源性NSCs移植入腦內，不僅具有直接取代遺失或損傷的神經元的主要作用外，還具有分泌神經營養因子、外泌體和免疫的輔助作用，為內源性NSCs增殖、遷移和分化提升有利的微環境，因而誘導中樞神經系統神經功能恢復和可塑性【11】。通過以NSCs為載體的聯合新醫治，將BDNF和NGF的營養液或過表基因聯合NSCs植入腦內，這些聯合醫治的方式被否認比單純NSCs移植的診治療效更佳。當前，外源性NSCs移植仍存在對大腦機械損傷、移植物體積占位、療效和安全等潛在的問題。
展望AD醫治的前景
神經再生雖于20世紀60年代被否認在喂奶植物中樞神經系統中存在，并且通過神經再生途徑醫治AD是近幾年才漸漸盛行，其改善AD病理機制也還處于探求階段，越來越多的研究表明，通過誘導神經再生可以從根本上改善AD的認知障礙。誘導神經再生主要是通過降低神經元數目和提升突觸可塑性來改善AD病人的認知功能。誘導神經再生的干預手段多種多樣，如神經營養因子、神經生長因子、乙酰血紅素抑制劑、組蛋白去甲基化酶抑制劑、腦電剌激以及神經干細胞移植等，并已被否認在一定程度上減少AD病理病癥和記憶障礙，但仍存在效果短、副作用強、安全低等問題。因此，借助何種干預手段誘導神經再生，能夠更有效地提升AD病人生活自理能力及減緩病理進程依舊是當前臨床研究的難點和重點。因為缺少對各類神經再生手段的比較和量表化的評定，目前仍難以對各類神經再生的醫治療效作出特別明晰的推論。為此，在未來干預實驗中，我們建議可以設計多組不同神經再生干預手段或則同種干預手段的不同干預硬度進行比較，但是可以通過測量一次干預后的效果維持時間來評定干預療效的好壞。同時，還可以考慮多模式干預手段相結合的形式，比如將物理剌激手段和化學剌激手段相結合，探求一種更為完善和有效的根治方案。（詳情請點擊閱讀原文）
參考文獻：
【1】's,.World2018.[2018-09-21].
【2】SunX,qinX,ZhangJ,etal.GABAbyitsand.JDis,2012,31(3):635-649
【3】SunMK.Rolesofin.RegenRes,2018,13(3):406-407
【4】vonUndO.forinadult.CellRes,2007,329(3):409-420
【5】TobinMK,K,A,etal.Humaninagedand's.CellStemCell,2019,24(6):974-982
【6】J,K,E,etal.Aon-basedasfor's.CurrMedChem,2019,26(30):5625-5648
【7】LiangJ,LiJ,ziR,etal.ofthedrugsamong's:ameta-.ClinAging,2018,13:2061-2073
【8】E,OnorML,SainaM,etal.Anopen-label,studyof,andinareal-world.CurrMedResOpin,2004,20(11):1747-1752
【9】HF,AC,AJ,etal.Gammaloadand.,2016,540(7632):230-235
【10】ShuH,GuoZ,ChenX,etal.ofstemcells-inmice.AgingDis,2021,12(2):371-385
【11】DeFeoD,A,C,etal.stemcellin:fromcellto.CurrOpin,2012,25(3):322-333
作者簡介：
高君妍，上海學院醫大學臨床醫學專業大專生。主要旨在于神經再生改善阿爾茨海默病的相關研究。
李麗萍，上海學院醫大學生理與毒理學碩士研究生導師。主要研究表觀遺傳修飾對阿爾茨海默病的神經病理、突觸可塑性和認知功能調控作用。