概述
1960年Med實(shí)驗(yàn)室合成了一種新型的非選擇性β腎上腺素能受體阻滯劑第三類鉀通道阻滯劑，即硫酸索他洛爾（），物理名稱為4′-(1-氨基-2-異丙胺甲基)甲磺酰苯酚。隨著廣泛深入的研究，人們發(fā)覺(jué)，不同于其他傳統(tǒng)β受體阻滯劑，索他洛爾還可以明顯延長(zhǎng)心肌動(dòng)作電位復(fù)極時(shí)間和有效不應(yīng)期，同時(shí)兼顧II類和III類抗心率失常抗生素的特點(diǎn)，然后索他洛爾的使用也從初期醫(yī)治高血糖及缺血性腎臟病轉(zhuǎn)變?yōu)楝F(xiàn)在作為低毒抗心率失常抗生素而廣泛應(yīng)用于臨床。
毒理作用1.β受體阻滯作用（II類抗心率失常抗生素作用）
索他洛爾是由左、右同分異構(gòu)體（d-索他洛爾和l-索他洛爾）合成的外消旋混和物，與其他的β阻滯劑不同，索他洛爾無(wú)腎臟選擇性，無(wú)內(nèi)在的擬交感活性及無(wú)膜穩(wěn)定性，對(duì)β1和β2受體均有阻滯作用，作用滴度與普萘洛爾相像，表現(xiàn)為延長(zhǎng)房室結(jié)不應(yīng)期和A-H間期，致使竇性心動(dòng)周期延長(zhǎng)（心律減弱）及房室交接區(qū)傳導(dǎo)減緩，其中發(fā)揮主要作用的是l-索他洛爾，其β受體阻滯作用是d-索他洛爾的50倍之多。
索他洛爾因無(wú)內(nèi)在的擬交感活性而不具有負(fù)性肌力作用，植物及臨床實(shí)驗(yàn)否認(rèn)其有中度的正性肌力作用，靜脈給與實(shí)驗(yàn)狗索他洛爾，測(cè)得血糖及心輸出量無(wú)變化，心律減少而每搏輸出量降低，緣由可能與索他洛爾延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程，使鈣離子內(nèi)流時(shí)間降低致心肌細(xì)胞鈣離子增多有關(guān)。
2.鉀通道阻滯作用（III類抗心率失常抗生素作用）
索他洛爾不僅β受體阻滯作用外，還可以有效延長(zhǎng)心肌動(dòng)作電位時(shí)程（APD），呈含量依賴性，劑量越大，APD延長(zhǎng)越顯著。索他洛爾可延長(zhǎng)心房及心室肌三相APD（心房肌的APD延長(zhǎng)小于心室肌），并能延長(zhǎng)房室旁路的傳導(dǎo)。作用機(jī)制為阻滯時(shí)間及電流依賴性的復(fù)極相鉀外流（Ik），作用靶向主要為選擇性阻斷3相復(fù)極后期快速激活的延后檢波鉀電壓（Ikr），對(duì)初期平緩激活的延后檢波鉀電壓（Iks）無(wú)作用。
心電圖可表現(xiàn)為P-R間期延長(zhǎng)，QRS波期限重度增寬，Q-T間期明顯延長(zhǎng)。d-索他洛爾在延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程的作用上和I-索他洛爾是相同的，無(wú)顯著差別。對(duì)于動(dòng)作電位0相上升速率通常無(wú)顯著影響（除非應(yīng)用很大劑量>10-4mmol/L）。索他洛爾對(duì)于初期復(fù)極的一過(guò)性鉀離子外流（Ito）也有阻斷作用。另外，細(xì)胞電生理及植物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)覺(jué)索他洛爾具有“逆使用依賴性”（use），即心律減弱時(shí)對(duì)動(dòng)作電位的延長(zhǎng)更顯著，心律推進(jìn)時(shí)反倒減小，但是一些臨床研究發(fā)覺(jué)其逆使用依賴性并不顯著。
藥代動(dòng)力學(xué)與劑量
索他洛爾是親水性化合物，空腹口服后幾乎完全被人體吸收，2-4小時(shí)血藥含量達(dá)峰值水平，在腸道、腎臟及腎臟組織中含量較高。因其無(wú)脾臟的首過(guò)代謝效應(yīng)，不與血清白蛋白結(jié)合，索他洛爾的絕對(duì)生物借助度高達(dá)90％-100％，表觀分布體積為1.6-2.4L/kg，血藥含量與給藥劑量呈線性相關(guān)。在人體內(nèi)，無(wú)論是d-索他洛爾還是l-索他洛爾均無(wú)顯著生物轉(zhuǎn)化，主要以原型經(jīng)心臟排尿（80％-93％），其他從牛糞、膽汁或肝臟分泌液中排尿。
索他洛爾在腫瘤病人中的藥代動(dòng)力學(xué)與普通人無(wú)明顯差別，劑量調(diào)整不受轉(zhuǎn)氨酶能影響。但是其血清消除率與腎小球?yàn)V過(guò)率呈線性相關(guān)，腎功能正常時(shí)，抗生素平均清除半衰期為5-11小時(shí)，輕輕度腎功能損害時(shí)，清除半衰期延長(zhǎng)至16-32小時(shí)，終末期胃癌的病人，清除半衰期可達(dá)41小時(shí)。為此，腎功能正常的病人第三類鉀通道阻滯劑，索他洛爾的初始醫(yī)治劑量可給與80-160mg/天，分兩次服食，須要時(shí)可每隔3-4天加量1次，劑量可用至640mg/天，QT間期也相應(yīng)延長(zhǎng)40-100ms；腎功能不全的病人（eGFR臨床應(yīng)用1.陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速的醫(yī)治
陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速（PSVT）形成的主要機(jī)制為折返興奮，包括最常見(jiàn)的房室結(jié)折返性心動(dòng)過(guò)速，以及預(yù)激綜合征伴發(fā)室上速（顯性旁道參與的折返）和隱匿性旁道折返，索他洛爾因同時(shí)具有β受體阻滯劑及延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程的特性，可延長(zhǎng)房室結(jié)有效不應(yīng)期及旁道的不應(yīng)期，增加心肌細(xì)胞的自律性，去除折返，故對(duì)PSVT急性發(fā)作期的轉(zhuǎn)復(fù)及防治惡變均有作用，靜脈或口服食藥轉(zhuǎn)復(fù)竇律的成功率約67％，平均有效劑量約為50mg，小劑量口服（40-80mg，2/d）防治惡變的有效率66-100％，用藥期間應(yīng)注意心律、血壓及QT間期的變化。因?yàn)槟壳皩?dǎo)管射頻消融技術(shù)的日漸成熟及廣泛舉辦，以及其他安全有效的抗生素應(yīng)用（普羅帕酮、維拉帕米），索他洛爾已極少用于陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速的醫(yī)治，但在常規(guī)抗生素?zé)o效或是難以舉辦射頻消融技術(shù)的基層診所，其不失為一種可靠的備選抗生素。
2.心房撲動(dòng)及心房顫動(dòng)的醫(yī)治
心房撲動(dòng)（房撲）及心房顫動(dòng)（中風(fēng)）的律率根治主要包括轉(zhuǎn)復(fù)竇律，竇性心率的維持以及心室率的控制。初期的研究覺(jué)得索他洛爾可以減低房撲、房顫的心室率，維持竇性心率，但對(duì)于房撲、房顫的轉(zhuǎn)律無(wú)作用，近些年來(lái)研究否認(rèn)，無(wú)論口服或則靜脈應(yīng)用索他洛爾，對(duì)中止房撲、房顫的發(fā)作也有一定作用，但復(fù)律的成功率顯著高于胺碘酮（分別為20-30％vs40-60％）。
3.室性心率失常的醫(yī)治
索他洛爾對(duì)于各類室性心率失常，包括頻發(fā)室性冠心病、持續(xù)性及非持續(xù)性室性心動(dòng)過(guò)速均有挺好效果，是醫(yī)治室性心率失常最有效抗生素之一。口服食藥劑量80-640mg/d，分兩次服食，從小劑量開(kāi)始，漸漸加量。索他洛爾對(duì)室性心率失常的總體有效率達(dá)50-60％，對(duì)持續(xù)性及非持續(xù)性室速、室顫有效率約67％。對(duì)其他抗心率失常抗生素不能控制的室速或室顫有效率約34.9％。對(duì)于心肌梗塞后并發(fā)惡性室速及腎臟放療后并發(fā)的難治性室速也有挺好作用。G等對(duì)缺血性腎臟病伴發(fā)持續(xù)性室速的病人口服索他洛爾診治后（160mg，每日兩次），33.6％的病人室速得到有效控制。
另外，研究還發(fā)覺(jué)索他洛爾可以提升心律變異性（HRV）的各項(xiàng)指標(biāo)，通過(guò)β受體阻滯作用抑制交感神經(jīng)張力，相對(duì)提升了副交感神經(jīng)作用，糾正腎臟自主神經(jīng)失衡狀態(tài)，進(jìn)而增加了惡性心率失常及心源性身亡的發(fā)生率。但因?yàn)樗魉鍫柕闹滦穆适СＷ饔茫ㄈ绨l(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室速），常年服食索他洛爾也并不能改善病人的遠(yuǎn)期預(yù)后。
不良反應(yīng)及禁忌
索他洛爾的不良反應(yīng)主要與其β受體阻滯作用和延長(zhǎng)心肌動(dòng)作電位復(fù)極時(shí)間（延長(zhǎng)QT間期）有關(guān)。與其他β受體阻滯劑一樣，索他洛爾可有頭暈、頭痛、胸悶、氣短、惡心、嘔吐、皮疹等病癥，亦可發(fā)生抗生素相關(guān)的心動(dòng)過(guò)緩、低血糖及支食道攣縮。故索他洛爾不宜用于哮喘未控制，以及低血糖、休克、II-III度房室傳導(dǎo)阻滯的病人。
促心率失常作用是索他洛爾嚴(yán)重的甚至致命的不良反應(yīng)，可引致原有心率失常加重或出現(xiàn)新的心率失常，如發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室速、多源性室速及室顫，多出現(xiàn)在服藥的最初幾天，與其劑量過(guò)大、QT間期延長(zhǎng)、同時(shí)服食其他抗心率失常抗生素、低鉀、低鎂、心動(dòng)過(guò)緩等有關(guān)。故在服藥過(guò)程中及調(diào)整劑量時(shí)需檢測(cè)心律、血壓及隨訪心電圖QTc的變化，若QTc>500ms應(yīng)停藥。
服藥前及服藥中應(yīng)定期檢查電解質(zhì)，防治低鉀、低鎂。與其他可延長(zhǎng)復(fù)極的抗生素（如大環(huán)內(nèi)脂類藥物等）合用時(shí)更需嚴(yán)密檢測(cè)QT間期。一項(xiàng)多中心臨床試驗(yàn)顯示，索他洛爾總的致心率失常發(fā)生率約4.3％，室速或室顫組致心率失常率約6.5％，致敗血癥發(fā)生率約3.3％，多發(fā)生在有腦炎、心肌病或器質(zhì)性腎臟病病程的患兒。死亡率約4.3％，由索他洛爾所致的死亡率可能只占其中0.8％。