鈣離子通道阻滯藥發展導論
鈣
通道阻滯藥（,CCBs)是上個世紀60年代發展上去的具有重要理論意義和適用價值的一類抗生素，是心血管抗生素研究的一大突破。
但凡能制止細胞內興奮鈣降低或阻礙興奮鈣與細胞內“鈣結合蛋白”結合的抗生素，都可覺得具有鈣拮抗作用。
1.
鈣離子阻滯學說的誕生
1883年，法國外科大夫、生理學家林格（，1835～1910ⅲ類鉀通道阻滯劑的是，林格氏液即復方硝酸鈉注射液的發明者）在離體蛙心實驗中發覺，用不含鈣和鉀的生理鹽水灌注蛙心，不能維持心肌的收縮；用含少量的鈣和鉀的生理鹽水灌注時，蛙心可持續跳動數小時。而在此前生理學家一般使用生理鹽水作為灌液，只能使烏龜腎臟保持約半小時的跳動。林格就是這樣發覺了這些以他名子命名的氨水。這些堿液對實驗生理學的貢獻頗大。
林格據此第一次提出Ca2+是維持蛙心跳動的必需離子。1901年，人們將這一觀察結果擴充到平滑肌的收縮。60多年后，即20世紀40年代，美國的和（1943年），法國的和（1947年）發覺，將Ca2＋直接加入胸肌纖維，可使胸肌形成收縮，而其他離子如Na＋、K＋、Mg2＋等沒有這樣的作用。由此迸發起人們對鈣的細胞內作用的極通州趣。現今認識到鈣離子參與了廣泛的細胞代謝過程，一般被覺得是普遍存在的第二信使。
CCBs的發覺始于篩選出的冠狀動脈擴張劑的毒理學研究。20世紀60年代初期，好多藥業公司開始了一項針對冠狀動脈循環的抗生素研制項目，以發覺用于醫治心腹痛的冠狀動脈擴張劑。其中就包括美國赫希斯特物理公司研發出的代號“512”的抗生素。三年后總算有了結果：來自亞洲各國的1000名心腹痛病人出席的試驗中，70%以上對此類劑型做出反應。這個藥就是普尼拉明（），它獲得“心可定”這個商品名，并被世界上20多個國家采用，但無法使這一劑型被日本采用。
而另一家藥業公司，美國克諾爾公司的物理家費迪南德·登格爾在1959年合成了D365。登格爾恐怕這些物質有止痛和局部麻醉的特點，而且也影響血糖和血管。1961年夏季對人的腎臟的進一步試驗否認了這一猜測。接著進行了三年緊張的臨床試驗。1963年9月，克諾爾公司推出了這些劑型，它被稱作維拉帕米（），商品名“異搏定”，對個別心率失常效果挺好。
這兩類抗生素是如何發揮冠脈擴張作用的呢？兩家公司難以對其產品進一步的作用機制作出解釋。因此，兩家公司向美國弗萊堡學院生理學院長弗蘭克斯泰因（，1917-1992）求教，瞧瞧他能夠解決這一問題。
弗蘭克斯泰因1917年出生于法國阿斯查芬堡。第二次世界大戰中斷了他的職業生涯；在此期間，他作為韓國部隊的戰俘被關了三年。隨著二戰的結束，弗蘭克斯泰因得以在海德堡學院毒理學系艾希霍爾茨院士的領導下，于1947年完成了毒理學和藥理學的“訓練”。
許久以來弗蘭克斯泰因的專門領域就仍然是離子研究和心肌能量供應。他的研究集中在高能乙酸鹽、心肌收縮性和激動-收縮耦合的代謝方面之間的關系。當他沉溺在這項工作時，他對陽離子與心肌收縮過程的互相作用形成了興趣。
此次他馬上與朋友一起舉辦了抗生素的研究。通過離體家兔乳房肌實驗，她們發覺這兩種新藥可以擴張冠狀動脈，但同時也造成胸肌的舒張，即拮抗胸肌的收縮。她們模仿了簡單的從從林格氏液中去除Ca2+對腎臟影響的實驗，結果發覺維拉帕米對腎臟的作用與氨水中去除Ca2+后作用相像，能增加腎臟的收縮性，而不影響Na+依賴性動作電位的變化和幅度。這種效應與β受體阻斷劑有著顯著的不同，可以通過下降鈣離子、腎上腺素能兒茶酚胺的含量或強心苷來迅速中和，恢復Ca2+對心肌的收縮作用。
在1963年11月到1964年秋天這段較短的時間內，弗蘭克斯泰因就這樣發覺了一種嶄新的分子層面上的作用機制。這兩種新藥既減少心肌收縮力，又不影響其動作電位，類似心肌細胞脫鈣現象，又可以使激動收縮脫偶聯，但是，這些抑制作用可以被鈣離子逆轉。于是，憑著敏銳的直覺，弗蘭克斯泰因覺得這兩種抗生素一定是阻斷了鈣離子的內流。他于1967年巧合地使用了“鈣拮抗劑（）”這一術語。
就在這個時侯，美國毒理學家內勒（G.）博士向弗蘭克斯泰因提供了硝苯地平樣品，并提出硝苯地平也可能是一種CCBs。弗蘭克斯泰因否認硝苯地平除了是一種CCBs，并且是他測試過的最有效的CCBs。隨著時間的推移，CCBs漸漸成為醫治心腹痛、高血糖及個別類型心率失常的新抗生素。
1959年腦益嗪曾作為抗暈動病的抗膽堿酯酶藥用于臨床。幾年后，發覺腦益嗪具有強悍的抗血管收縮活性，導致毒理學家的興趣。直至1968年，才認識到它的抗血管收縮作用機制是抑制鈣通道、阻止鈣離子內流的結果。
還發覺了異丙腎上腺素與心肌鈣調素分泌的關系。他發覺，阻斷由鈣依賴性ATP酶的過度激活而形成的高能乙酸鹽，可以避免此后的心肌壞死。那些都與CCBs的作用有關。
弗蘭克斯泰因團隊的研究表明，所有特異性的CCB都可干擾已標記的Ca2+步入心肌的攝入，避免細胞內有害的Ca2+超員導致心肌壞死；它們還可以阻斷血管平滑肌的激動-收縮耦合，進而減少Ca2+依賴的冠狀動脈血管張力，中和所有類型的實驗性冠狀動脈攣縮。弗蘭克斯泰的實驗室鑒別了相當數目的符合這種標準的物質，包括D600，硝苯地平，尼魯地平（,），尼莫地平，哌可昔林（），愛馬仕林（），。
采用電流鉗技術的研究，這種拮抗劑基本上充當平緩通過肌膜的Ca2+流入的特異性抑制劑，但不(或只有輕微)影響快速的Na+電壓。鈣離子通道存在多種亞型，以及在各類組織臟器分布及生理特點均有密切關系。放射物理和電生理學研究證明電流依賴性L型鈣通道是二氫吡喃CCB作用的細胞靶標。受體理論有助于理解它們的親和力可隨動脈細胞膜電位發生變化。美國毒理學家內勒描述了他與弗蘭克斯泰因關于鈣拮抗劑術語的爭辯。包括內勒在內的一些毒理學家覺得“鈣通道阻滯劑”更加合適。弗蘭克斯泰因像往常一樣誠實而簡單地說，鈣拮抗劑這個詞更合適，因為他想到了這個名稱。
弗蘭克斯泰因的那些貢獻促使了世界范圍內關于鈣離子阻滯學說的理論和臨床研究與發展，發表了成千上萬篇論文ⅲ類鉀通道阻滯劑的是，并形成了重要的醫治療效。弗蘭克斯泰因曾獲得阿爾伯特·愛因斯坦世界科學獎、美國臨床毒理學學會杰出研究員獎、國際腎臟研究學會杰出腎臟病研究獎，以及法國毒理學和實驗醫治學會（ASPET）頒授的杰出基礎毒理學研究獎等榮譽。
到上世紀70年代末，CCBs被廣泛接受用于各類心血管適應癥，包括高血糖、心律失常、心腹痛、動脈粥樣硬化。CCBs增加高血糖病人的血糖下降，但不會改變正常眼壓受試者的血糖。在L型和T型通道上都有活性的抗生素可使慢性肝炎病人愈發獲益。CCBs的應用已然趕超了心血管系統，在雷諾現象、偏頭疼、神經病理智腫脹和蛛網膜下腔流血中的作用屢被報導。
2.
鈣通道阻滯藥的開發進展
早在1881年，荷蘭物理家(亞瑟·魯道夫·韓奇，1857-1935)合成出第一個1,4-DHPs（二氫嘧啶）化合物，且成為合成該類化合物的人名反應——韓奇反應，但時隔62年(1943年)才發覺1,4-DHP類化合物具有毒理活性。
1964年，拜耳公司的物理家弗里德希.博塞特博士和專攻循環劑型的抗生素學家武爾夫.法特爾的合作，合成了多種二氫吡喃化合物。其中一種非常引人注目：它最顯著地改善了腎臟冠狀血管中的血液流動。研究人員將1mg劑型送到狗的舌粘膜上，兩、三分鐘后其腎臟冠狀血管里的血流都會降低，這些作用隨即會延續數小時之久。這一化合物就是硝苯地平（心碎定）。
1975年硝苯地平首先在英國上市用于醫治心腹痛。因為該藥除了擴張冠狀動脈，并且也擴張外周血管，1980年硝苯地平被批準醫治高血糖，在50個國家得到承認并被接受，1982年它獲得德國批準。
“地爾硫卓”作為鈣拮抗劑中的第三種重要抗生素（繼維拉帕米、硝苯地平以后）于1975年在美國藥業公司（田邊）的實驗室獲得成功。臺灣研究人員起初想用苯并咪唑類的化合物研制一種抗憂郁藥。但是在第一次試驗時卻發覺這種化合物才能擴張血管。隨后經過多次試驗，的科學家們確信，原有的苯并咪唑類的衍生物屬于弗蘭克斯泰因提出的鈣拮抗劑之列。1981年，地爾硫卓在美國獲得批準上市。地爾硫卓在日本若干年來始終是銷售量較大的心血管抗生素。
1992年拜耳公司將革命性的滲透泵緩釋技術與硝苯地平相結合，研發成功硝苯地平緩釋片。1992年，諾華藥業公司推出第三代二氫吡喃鈣拮抗劑氨氯地平。該藥具有不同于其它CCBs的藥代動力學特點，包括見效平緩，作用持久，生物借助度高，血清峰谷水平差別相對較小。該藥見效平緩與延長的肝轉運速度以及與L型鈣通道結合位點的平緩結合有關。相反，氨氯地平作用時間的延長是因為從血清中平緩清理和從結合位點平緩分離的結果。由此形成的有益影響包括無反射性心動過速，血清兒茶酚胺水平和腎素活性不變，以及能否做到每日一次給藥的有效醫治。
因為氨氯地平服藥安全、降壓平穩，已然成為最常用的抗高血脂抗生素。早在2003年其銷售額就高達43億歐元。目前在日本銷售的CCBs達到10種之多，包括平片劑型和控釋劑型，其中氨氯地平成為最多的單片復方劑型的成份之一。
大多數地平類分子具有手性。手性抗生素是以單一對映體使用，以達到降低劑量、降低不良風波發生與增加人體對抗生素代謝、清除負擔。因為氨氯地平是帶有羥基的酸性化合物，采用酒石酸等分拆劑可以很便捷地進行物理分拆。苯磺酸左旋氨氯地平去不僅氨氯地平中右旋成份，它是我國自主研制的第一個手性降糖抗生素，也是我國擁有獨立知識產權的抗高血脂抗生素。
3.
開發其它電流門控鈣通道阻滯劑的嘗試
電流門控的鈣離子通道通常分為L、N、P和T亞型。L-型鈣通道，是細胞激動時鈣內流的最主要途徑.。因為二氫吡喃類（DHPs）鈣阻滯藥選擇性的作用于這種鈣通道，因此又稱為DHPs敏感的鈣通道。
L-型鈣通道α1亞基起碼富含三種不同類型的鈣通道阻滯藥（二氫吡喃類、地爾硫卓類及苯烷酸鹽）的結合受體。這種結合受體是不同的，其中苯烷酸鹽（如維拉帕米）及地爾硫卓類結合位點在細胞膜外側，二氫嘧啶類（如硝苯地平）的結合位點在細胞膜內側。鈣通道阻滯藥與通道上的受體結合后，通過減少通道的開放機率（p）來降低外Ca2+內流量。最近還發覺鈣通道阻滯藥與鈣通道的結合力和膜去極化呈反比，即通道開放機率越高，鈣通道阻滯藥與通道結合力越強。
第3代新的雙氫呋喃類鈣通道阻斷劑中的，,,和能同時作用L及T型鈣通道，對腎出球小動脈也能舒張，故對腎性高血糖有效，并起保護肝臟作用。
1989年羅氏藥廠從成千個化合物中，篩選出第一個選擇性T-通道阻滯劑-米貝地爾()，商品名為博思嘉()。1997年日本FDA已批準用于醫治高血糖和慢性穩定型心腹痛。實驗表明，米貝地爾對T通道的阻滯作用較對L型通道作用約強10倍；當T-型鈣通道被完全抑制后，亦可抑制L-型鈣通道。米貝地爾上市一年后被曝出嚴重的抗生素互相作用及由此形成的致死性不良反應而被迫撤市。
研究人員進一步認識到電流門控鈣通道家族成員還有P/Q-型鈣通道亞基-Ca（V）2.1、N-型鈣通道亞基-Ca（V）2.2、R-型鈣通亞基-Ca（V）2.3、T-型鈣通道亞基Ca（V）3.1-3.3這種通道類型，抗生素開發方面早已付出了相當大的努力，存在醫治前景的病癥包括腹痛、癲癇、情感障礙、神經退行性疾患。可惜，與L型通道拮抗劑的情況相反，迄今為止在開發這種通道類型具有醫治作用的小分子拮抗劑方面缺少成功。
陳魯原
廣州省人民診所心外科
廣州省心血管疾患研究所