1、心肌細胞的離子通道介紹和抗生素的選擇心肌細胞的離子通道與抗生素的選擇心肌細胞的電生理基礎抗心率失常抗生素離子通道癌癥及抗生素的選擇。二.心肌細胞電生理基礎心肌細胞電生理導論心肌細胞的動作電位心肌細胞膜的離子通道種類、結構及功能心率失常發生的機制心肌細胞電生理總論1.介入診治基于臨床電生理發展70年代初用于臨床，已成熟2.抗生素醫治基于細胞和分子電生理發展80年代開始，發展較快心肌細胞電生理總論1心肌細胞電活動不同于神經原、骨骼肌神經原細胞骨骼肌細胞心肌細胞心肌細胞電生理總論心肌細胞工作細胞自律細胞快反應細胞慢反應細胞心肌細胞電生理總論靜息膜電位:坐落細胞膜上鈉-鉀泵主動轉運鉀離子步入
2、細胞內導致細胞內鉀遠低于細胞外,而細胞外鈉離子低于細胞內,因為細胞膜對鉀離子具有相對高的私密性,由此鉀離子越過細胞膜,把帶負電荷的陰離子留在細胞內,細胞膜弄成帶靜息電位差的極化狀態。表現為內負外正。心肌細胞的動作電位1.心肌細胞RP:心肌細胞在靜息期，細胞膜的兩邊呈內負外正極化狀態，所測的電位差為靜息膜電位2.心肌細胞的動作電位（AP）:(1)快反應細胞;由Na+內流所致;去極迅速，傳導速率快，靜息電位高(-80一-95mV)，屬快反應細胞，其動作電位稱為快反應電位。心肌細胞的動作電位(2)慢反應細胞:由Ca2+內流而致，去極速率慢，傳導速率亦慢，靜息電位低(-50-70mV)，
3、其動作電位稱為慢反應電位(圖19-1)。分為5期即0、1、2、3、4期。0期為去極過程，1、2、3期為復極過程。心肌細胞的動作電位0期快Na通道被激活：大量Na內流0期上升最大速率(Vmax)表示激動傳導速率。1期(復極初期)短暫K外流(Ito)。2期(平臺期)L型Ca2+內流；Na慢通道內流；鉀外流；Na-Ca2交換。3期(復極末期)K外流增多。4期(靜息期)此期心肌細胞膜上Na-K泵工作。心肌細胞的動作電位不同的心肌細胞表現不同的動作電位心肌細胞的動作電位不同的動作電位來自不同的離子流(浦氏纖維)心肌細胞的動作電位除顫細胞離子流心肌細胞的動
4、作電位可見心肌電活性由5種不同類型的離子流組成（向下為內向電壓，向上為外向電壓）心肌細胞膜的離子通道種類、結構及功能離子通道是跨膜蛋白組成的孔道，容許高度選擇性離子通過，存在二種狀態（開放和關掉狀態）。模式：有二個球閥，激活球閥和失活球閥，都開放，離子能夠通過。心肌細胞膜的離子通道種類、結構及功能Ionare心肌細胞膜的離子通道種類、結構及功能andof心肌細胞膜的離子通道種類、結構及功能Na+Na
5、+K+K+Cl-Cl-Ca+Ca++K+ATPK+Na+心肌細胞膜的離子通道種類、結構及功能ofion離子通道的特點(ofion)跨膜蛋白(-)開放和關掉是構型發生改變引起(andofa)離子通過離子通道是被動聯通(Fluxofionstheispassi
6、ve)心肌細胞膜的離子通道種類、結構及功能通道的類型(typesofion)配基門控通道(-gatedion)電流門控通道(-gatedion)機械敏感離子通道(ion)乙酸化敏感離子通道(ion)孔蛋白()Na+心肌細胞膜的離子通道種類、結構及功能心肌細胞膜的離子通道種類、結構及功能鈉通道結構示意圖S5/S6looprelat
7、edtoionto心肌細胞膜的離子通道種類、結構及功能心肌細胞膜的離子通道種類、結構及功能鈉通道:0相除極由鈉通道開放導致,電流達-60mv時激活,除極第一微秒內鈉流(INa)快速步入細胞內,但失活門關掉Ina增長平緩。存在三種狀態：靜息態、激活態、失活態。心肌細胞膜的離子通道種類、結構及功能鈣通道：，由四個亞單位組成。功能為調節步入細胞內鈣離子。鈣離子開放和關掉是連續的猝發狀活性，在除極過程中鈣離子流發生在一定時間內（時間信賴）和一定的電流（電流信賴）
8、。跨膜的螺旋結構可能是鈣阻滯劑的結合位點。雙氫呋喃類、維拉帕米和地爾硫卓分別結合于通道的N、V、D點。心血管系統二個類型通道：T和L型。心肌細胞膜的離子通道種類、結構及功能鉀通道：分為二個不同類型，即電流門控鉀通道（K）和外向檢波性鉀通道（KI），其中對KI3相復極時為K，維持靜息膜電位為KI。其中KI在解釋LQTS和3類抗心率失常抗生素機制中有重要作用。心肌細胞膜的離子通道種類、結構及功能鉀通道種類Ito1電流依賴鈣不敏感頓時內向鉀流Ito2電流依賴鈣敏感頓時內向鉀流Ikur超快速延后檢波性內向鉀流Ikr快速延后檢波性內向鉀流Iks平緩延后檢波性內向鉀流Ikp平
9、臺期內向鉀流Ik1外向檢波性鉀流IKATPATP敏感性鉀流IKACh甲基膽堿激活鉀流心肌細胞膜的離子通道種類、結構及功能鉀通道：現今所有的鉀通道阻滯劑,基本阻滯的是快外向延后檢波性鉀通道（Ikr）和慢延后檢波性鉀通道（Iks），并且以KIr為主。所謂純3類抗生素,即選擇性Ikr阻滯劑,如索他洛爾、依布利特、多非利特都是選擇性阻滯Ikr。而胺碘酮則阻滯Ikr、Iks、Iki。阻滯Ikr、、Iks的區別在于選擇性Ikr阻滯表現為反轉使用信賴，即心律減弱時，阻滯作用加大，此為心動過緩時主要復極電壓是Ikr，阻滯Iks表現為使用信賴，即心律推進時，阻滯作用強化，此
10、為心動過速時主要復極電壓是Iks。因而在臨床使用時心律減弱時QT生長顯著，并誘發后除極。是Ikr阻滯共性。而胺碘酮為非選擇性，不誘發后除極。心肌細胞膜的離子通道種類、結構及功能鉀通道分布組織差別人體心室肌無Ikur人體心房肌有Ikur、Ito人體心房肌IKACh豐富、心室肌少見人體心肌復極電壓心肌細胞膜的離子通道種類、結構及功能(鈉離子)0相幅度激動性、傳導性（靜脈注射乳酸鈉改善傳導）4相If提高浦氏纖維自律性Na+Na+Ca2+競爭Ca2+內流激動收縮偶聯心縮力Na+Ca2+交換Ca2+外流內流心肌細胞膜的離子通道種類、結構及功能(K
11、+、Ca2+和Na+對腎臟活動的影響)1)、K+激動性和傳導性先升后降K+0PK2相減短APD和不應期減短Ca2+內流抑制激動收縮偶聯心縮力含量差MP激動性（骨骼肌麻痹）MP（浦氏纖維）激動性K+0PK復極化速率3相和APD延長Ca2+內流激動收縮偶聯心縮力激動性Na+內流屏障作用Na+內流0相傳導性Ca2+除極化過程減慢平臺抬高2相延長APD延長不應期延長Ca2+內流激動收縮耦聯心縮力慢反應細胞的0相幅度、速度傳導性幅度速率心肌細胞膜的離子通道種類、結構及功能(鈣離子)心肌細胞膜的離子通道種類、結構及功能
12、膜反應性(ss)是心肌細胞在不同電位水平遭到剌激后所表現的去極反應。膜反應性是決定傳導速率的重要誘因(圖19-2)。心肌細胞膜的離子通道種類、結構及功能正常奎尼丁/心肌細胞膜的離子通道種類、結構及功能心肌去極后，必需復極到-60mV，遭到剌激能發生傳播性亢奮，自去極到導致傳播性亢奮，此段時間間隔稱有效不應期(,ERP)有效不應期的減短或浦肯野纖維分支有效不應期的不一致，均易產生折返興奮。抗心率失常藥可延長或相對延長有效不應期，使沖動落入有效不應期。心率失
13、常發生的機制心率失常發生機制連續折返（心動過速）沖動產生異常沖動傳導異常正常自律機制改變異常自律機制產生單純傳導障礙（減弱、阻滯）折返興奮并行心率自律細胞4期除極速率RP閾電位非自律細胞（RP90）。但對房性冠心病稍差。不良反應1.安全范圍較大。2.常年服藥可見結膜紅色微粒沉著細胞膜離子通道，不影響視力，停藥后漸漸消失。幾種常用的抗心率失常的抗生素3.常年服藥有導致哮喘趨于細胞膜離子通道，也可導致胰腺功能增加、間質性腎炎或肺纖維化。4.最近發覺此藥能造成竇性心動過緩、竇房阻滯、竇性停搏，甚至出現室性心動過速或室顫。幾種常用的抗心率失常的抗生素九、索他洛爾（）非選擇性受體阻斷劑；抑制K通道1.對正常和缺血心肌
14、均有提升室顫閥值的作用。間期無顯著變化。但Q-Tc間期明顯延長。3.口服幾乎完全吸收，無脾臟首關效應，生物借助度90%一100%。4.醫治快速室性心率失常，對房性心率失常如中風亦有效。幾種常用的抗心率失常的抗生素5.不抑制心室內傳導，并增加起搏能量，因而更適用安置手動復律起搏器(lCD)后的輔助診治。6.過量使用可導致早后除極和觸發活動，并造成尖端扭轉型室速，尤其在低血鉀和腎功能不全者易發生。其他不良反應見笫11章抗腎上腺素藥。離子通道疾患及抗生素的選擇。長QT綜合征綜合征短QT綜合征長QT綜合征確診分類疾患的基因基礎及抗生素的選擇長QT綜合征確診長QT綜合征（LQTS）是指具有心電
15、圖上QT間期延長、T波異常，易形成室性心率失常，尤其是尖端扭轉室速昏迷和身亡的一組綜合征。長QT綜合征確診長QT綜合征的分類LQTS分獲得性和遺傳性。遺傳性LQTS又分-Ward（RWS）和-Lange-（JLNS）LQTS疾患的基因基礎及抗生素的選擇JLNS的基因及病理：相對稀少。病人的QT間期常比RWS長，合并惡性心率失常也常見。andLange-(1957)：多見。常染色體隱性遺傳
16、LQTS疾患的基因基礎及抗生素的選擇RWS的基因及病理基礎：etal(1963)andWard(1964)QTand常染色體顯性遺傳（）變化的外顯率（）LQTS疾患的基因基礎及抗生素的選擇RWS基因特異醫治鉀通道開放劑提升鉀離子含量Na通道阻斷劑Ca2+通道阻斷劑鉀通道開放劑提升鉀離子含量鉀通道開放劑LQTS疾患的
17、基因基礎及抗生素的選擇JLNS基因特異性醫治鉀通道開放劑鉀通道開放劑未知LQTS疾患的基因基礎及抗生素的選擇目前國際上研究的分型有種，但在臨床表現和醫治分類上只有前三種較為成熟，即、和。是坐落第對染色體短臂上的基因突變，平緩激活延后檢波鉀電壓（）減少所致。這一突變使病人運動時間期不能隨心律推進而減短，故病人的腎臟風波多發生于運動和精神處于亢奮狀態時，其中是在游泳時。病人用受體阻滯劑如美托洛爾（心得安）、美西律療效較好，大多無須用置入式心律轉復起搏器（）。病人要防止競技性運動，游泳時需有人看護。是坐落第對染色
18、體上的基因突變造成快速延后檢波鉀電壓（）減少所致。是復極電壓，類抗心率失常藥及個別抑菌藥等均可阻斷該電壓，使病人間期延長，導致身亡。病人腎臟風波發生于夜晚，多因觸覺受剌激誘發，如夜晚忽然響鬧鈴，忽然響電話鈴聲等。醫治可用受體阻滯劑；要防止聲音剌激，保持血鉀水平正常（）。LQTS癌癥的基因基礎及抗生素的選擇是坐落第對染色體上的鈉通道基因突變造成平緩鈉通道失活障礙，不能完全關掉，仍有平緩鈉電壓（）內流。這種病人在運動時，間期可減短，故對這種病人毋須限制運動。受體阻滯劑對病人療效不佳，這種病人醫治可用左心交感神經摘除術、或。即使先天性是遺傳病，但在臨床上，其外顯力并不明顯，有時病人的心電圖不顯
19、示異常，只有在基因檢查時才會發覺。基因檢查除了為確診先天性提供了可靠的方式，也使醫治更有針對性。綜合征綜合征的特點是：左側腰間導聯ST段壓低伴右束支傳導阻滯。腎臟結構正常。可發作致命性室性快速性心率失常：室速、室顫。一種離子通道基因突變SCN5A（編碼鈉通道）造成右室心外膜個別部位過早除極是這些家庭性原發性心電疾患的病理基礎。綜合征綜合征的心電圖標志的心電圖主要特征是J點上抬，繼之以下斜型ST段抬升和倒置T波，QT正常甚至減短。這些變化在V1至V3導聯最突出。且伴不同程序的右束支傳導阻滯圖形綜合征最容易誘導離體心外膜組織
20、標本形成ST段抬升和2相折返的方式是阻滯鈉通道。因而可能降低鈉通道密度和傳導性的基因突變成為首選。1998年報導了與綜合征相關的第1個基因。綜合征綜合征按照心電圖分三型：1型：J點抬升：小于2mm,T波：負向，ST-T形態：下斜型，ST段終未部：漸下斜2型：J點抬升：小于2mm，T波：正向或負向，ST-T形態：馬鞍型，ST段終未部：壓低小于1mm。3型：J點抬升：小于2mm，T波：正向，ST-T形態：馬鞍型，ST段終未部：壓低大于1mm。綜合征確診：按照心電圖及臨床病癥，必要時作抗生素迸發試驗。綜合征從相關基因分
21、析猜想Ito類抗生素及其它抗生素作用可能有一定效果,但目前無循證醫學證據。目前抗生素包括胺碘酮、受體阻滯劑、奎尼丁，但無肯定效果，ICD是惟一能避免身亡的舉措，且應該對有病癥或無病癥但電生理檢測陰性者考慮植入ICD。短QT綜合征短綜合征的特征可歸納為：未發覺明晰器質性腎臟病；QT間期顯著減短，大部份病人，病人心電圖胸導聯上T波高尖且對稱是特發性短綜合征的表現；腎臟電生理檢測心室有效不應期，心室易損期顯著降低；短QT綜合征頭痛、眩暈：除室速或室顫發作外，部份病人有陣發性氣胸，心房有效不應期也顯著減短；常有心性身亡的家族史，但也有充溢病例；不同年紀和性別均可發病，并以常染色體顯性形式遺傳。短
22、QT綜合征短綜合征發病機制：因為HERG（KCNH2）基因形成突變，造成快速激活的延后檢波性鉀電壓（r）基因功能提高使病人心肌動作電位時程、有效不應期和間期減短，使電不均一性強化，放大了病人的不應期離散度和復極離散度。病人高發室速、室顫或哮喘。短QT綜合征診治：潛藏式復律起搏器（）是目前短綜合征唯一有效的治療和防治身亡的手段。抗生素：因r基因功能增益是短綜合征的離子基礎，精典抑制r抗生素索他洛爾可能有作用，但實踐正好相反，索他洛爾不能降低短綜合征的ERP和QT間期。不能抑制突變后的r。可能由于通道蛋白的結構改變后，大大增加了通道與索他洛爾的親和力。短QT綜合征而電生理檢測意外發覺，氟卡胺可延長ERP和抑制短綜合征誘發的室速、室顫。為抗生素醫治提供了新的思路。
