新冠大流行早已持續了近3年時間,但有好多問題仍處在云里霧里。
例如,新冠病毒不僅功擊肺和呼吸道,也可以感染呼吸系統外的好多組織臟器,包括中樞神經系統感染,并表現出相應的病狀。
有研究表明,超過30%的入院新冠病人表現出神經或神經精神病癥,也有部份病人出現不同程度的肝炎。
另外,越來越引人關注的感染新冠病毒后的后遺癥,即所謂長新冠綜合征,也包括系列持續4周及更長時間的神經精神病癥。
但是,新冠病毒是怎樣功擊中樞神經系統的?具體功擊的靶向是哪些?感染又是怎樣引起系列神經精神病癥的?
這種問題的答案基本上還是猜想細胞膜損傷,缺少關鍵證據。
如今,法國科學家小組最新發表在《美國科大學院刊(PNAS)》的一項研究以可信的證據出爐了新冠病毒功擊人腦的具體靶向,并探討了新冠感染對腦部結構、代謝和功能的影響,給上述謎團給出了挺好的回答。
新冠病毒主要功擊腦部的“后勤”細胞
腦部組織主要由功能性神經元和為神經元提供后勤保障支持的非神經元細胞組成。
前者,最豐富和主要的是星形膠質細胞,這些細胞除了可以給腦部神經元提供生化和營養支持,調節神經遞質和可能干擾神經元功能的其它物質(例如鉀)的水平,能夠維持保護腦部免受病衣原體和毒素侵犯的血腦屏障的完整性,并幫助維持腦部的穩態。
法國的這項研究表明,新冠病毒導致腦部感染,引起神經精神病癥正是通過對星形膠質細胞功擊實現的。
研究人員使用采集自26例死于新冠感染病人的腦組織,通過免疫組織物理染色技術為新冠病毒感染星形膠質細胞提供了證據。
所謂免疫組織物理染色技術就是通過標記的抗體抗原反應讓組織內特定的物理成份顯示特定的顏色。
法國的研究人員使用了三種免疫組化染色技術,一種是標示星形膠質細胞特點性的膠質纖維堿性蛋白(GFAP),GFAP+細胞呈現藍色螢光;一種是標示新冠病毒復制的雙鏈RNA(dsRNA,只有病毒復制時才短暫出現,表明存在病毒感染并進行復制,而并非僅殘存在“死”的遺傳物質)呈現(品灰色;一種是標示新冠病毒刺突蛋白呈現紅色。
當將三種免疫組化染色圖象疊加時,只有星形膠質細胞同時呈現所有三種顏色,表明新冠病毒感染的正是星形膠質細胞,并在其中進行了復制。
新冠病毒對星形膠質細胞功擊須要NRP1
已知,新冠病毒功擊感染肺和其他多數組織細胞是通過病毒刺突蛋白與細胞膜上的ACE2受體結合實現的;另外,NRP1和BSG兩種受體也是刺突蛋白潛在的感染結合靶向。
研究人員通過對感染新冠病毒病人腦組織樣本的測量表明,星形膠質細胞并不抒發ACE2受體,可以測量到一定水平的NRP1和BSG的mRNA,表明星形膠質細胞可以抒發這兩種受體。
怎樣確定病毒感染依賴NRP1(神經鞭毛蛋白-1)受體呢?
研究人員使用了中和性抗NRP1抗原對細胞進行了預培養,結果對NRP1的中和抑制了新冠病毒對培養的星形膠質細胞的感染,否認新冠病毒通過NRP1受體感染人類星形膠質細胞。
新冠病毒感染對代謝和功能的影響
研究人員對感染新冠病毒的星形膠質細胞的蛋白質組學和代謝組學變化進行了測量。
結果,與對照組相比,新冠病毒感染的星形膠質細胞中有170種蛋白質抒發出現改變,其中68種下調,102種調低。剖析表明,這種蛋白質抒發的變化對代謝和功能形成了廣泛影響。其中對藍莓糖代謝的影響最明顯。
具體來說,新冠病毒感染的星形膠質細胞蛋白質抒發的改變主要影響糖酵解/糖異生、碳代謝和戊糖乙酸途徑。
總體上說,結果證明新冠病毒感染的星形膠質細胞中氧化代謝降低,由這種細胞支持的神經元代謝水平出現了減少。
另外,感染星形膠質細胞線粒體功能的改變,對腦內神經遞質水平也形成也影響。
我們曉得,腦神經遞質包括絲氨酸和谷氨丙酯類激動性遞質,和γ-羧基谷氨酸(GABA)為主的抑制性神經遞質。
研究顯示,新冠病毒感染加速星形膠質細胞藍莓糖代謝的同時,也過度消耗了激動性神經遞質谷氨丙酯。因而讓感染者更容易出現疲勞、抑郁等神經抑制病狀。
新冠病毒感染星形膠質細胞增加了神經元的活力
如上所述,星形膠質細胞是支持腦部神經元的后勤細胞,對腦內穩態至關重要。新冠病毒對星形膠質細胞的感染有可能對神經元形成間接影響。
法國的這項研究顯示,不出所料,新冠病毒感染的星形膠質細胞可以釋放一種可溶因子,因而減少了所支持神經元的活力。
綜上可見,新冠病毒雖然不能直接感染腦部神經元,卻可以通過對星形膠質細胞對腦代謝、功能形成明顯影響。
復健期新冠感染病人認知障礙和神經精神病癥與腦部皮質長度改變相關
對包括81名重度新冠感染復健者進行的高幀率腦部磁共振成像(MRI)掃描研究中,有三分之一的參與者在持續60天的時間內責怪神經或神經精神病癥的持續存在。這種病癥主要包括嘔吐(40%)、疲勞(40%)、記憶改變(30%)、焦慮(28%)、嗅覺失去(28%)、抑郁(20%)、白天失眠(25%)、味覺失去(16%)和性欲低下(14%),等。
與81名健康對照比較細胞膜損傷,新冠病毒感染組出現了更高水平的恐懼和焦慮、疲勞和晚上過度頭痛水平。
對腦部皮質長度的剖析顯示,腦部左半球眶額區域出現了皮質長度減少,沒有任何區域觀察到皮質長度的降低。
對新冠感染者進行的包括情境言語記憶,持續注意力和交替注意力,以及認知靈活性在內的神經心理學評估,顯示皮質長度萎縮與神經精神病癥和認知障礙相關。
其實,來自法國的研究表明: