上世紀初，Otto院長發(fā)覺病變細胞雖然在氫氣充足的條件下也傾向于通過糖酵解將獼猴桃糖代謝為乳酸，這一發(fā)覺被稱為效應(yīng)，就此拉開了癌癥代謝研究的帷幕。
近些年來，靶點核酸代謝的抗生素已然成為癌癥臨床診治的重要組成部份。但是與急速發(fā)展的靶點基因組和癌癥微環(huán)境的醫(yī)治相比，靶點其它代謝通路的療法相對處于中級階段。隨著癌癥代謝重編程研究的不斷深入，是哪些誘因限制了癌癥代謝療法的進展以及怎樣探求更好的靶點病變代謝的醫(yī)治策略，是亟需解決的問題。
2023年8月8日，清華學(xué)院附屬病變診所邵志敏/江一舟團隊受邀在Cell刊物發(fā)表了題為：in的近萬字長文綜述核苷酸代謝，概述了癌癥的代謝醫(yī)治靶向，全面總結(jié)了代謝療法目前的臨床試驗現(xiàn)況。通過剖析目前阻礙病變代謝療法效果的誘因，從臨床角度提出了未來靶點病變代謝的探求方向。
病變代謝醫(yī)治靶向匯總
目前癌癥代謝靶向主要可分為三個方面：靶點癌癥細胞、靶向癌癥微環(huán)境以及調(diào)節(jié)四肢代謝。靶點病變細胞的代謝脆弱性靶向的研究最多，主要涉及核酸合成、能量代謝、氧化還原代謝等代謝通路。其中，靶點核酸合成的抗生素最為成熟，早已廣泛應(yīng)用于多種癌癥的臨床診治。能量代謝和氧化還原代謝是近些年研究的熱點，多個關(guān)鍵代謝酶如突變型IDH、GPX4、NAMPT等的抑制劑表現(xiàn)出良好的抗肺癌療效。通過靶點調(diào)節(jié)微環(huán)境細胞的代謝也可以有效推動抗肺癌免疫，影響癌癥的增殖轉(zhuǎn)移。調(diào)節(jié)四肢代謝則可通過重構(gòu)病變局部微生態(tài)影響癌癥進展。
代謝增敏癌癥標準醫(yī)治
靶點代謝也是增敏現(xiàn)有標準醫(yī)治的重要手段。靶點病變細胞代謝可拮抗標準醫(yī)治誘發(fā)的代謝適應(yīng)，從而增敏標準診治。諸如標準醫(yī)治可誘導(dǎo)細胞膜流動性改變，降低抗生素攝入，增加診治敏感性，而靶點脂類代謝可逆轉(zhuǎn)這一代謝適應(yīng)性改變。靶點病變微環(huán)境細胞的代謝會改變微環(huán)境中的營養(yǎng)物質(zhì)和細胞因子等成份，進而影響癌癥細胞的抗生素敏感性。飲食干預(yù)等靶點四肢代謝的手段也在臨床前模型中凸顯出增敏放療、放療、免疫醫(yī)治等的效果。為此，代謝療法與標準醫(yī)治的聯(lián)合具有潛在臨床應(yīng)用價值。
病變代謝臨床研究現(xiàn)況
靶點核酸代謝的醫(yī)治開始最早、發(fā)展最成熟，每年約有400項相關(guān)臨床研究登記。但值得注意的是，靶點核酸代謝多與其它療法聯(lián)合應(yīng)用。本世紀起，研究非核酸代謝抗生素的臨床試驗明顯降低，以靶點電子傳遞鏈復(fù)合體、IDO1、突變型IDH1的抗生素為主。飲食干預(yù)的臨床試驗相對較少，且設(shè)計相對粗放，無法精細化管理。總體來看，除核酸代謝抗生素、天冬丙酯酶和IDH抑制劑以外，其他靶點代謝的醫(yī)治多處于起步階段，并未達到理想的醫(yī)治療效。
限制代謝效果誘因解析
剖析前述效果不佳的臨床試驗，限制病變代謝療法效果的誘因主要有以下幾個：
1）不良反應(yīng)：代謝過程在癌癥細胞和正常細胞中大多共通，靶點癌癥細胞的同時也會對正常細胞形成干擾。代謝抗生素一般具有窄小的醫(yī)治窗口，同時可能造成明顯的毒性作用。
2）癌癥細胞與微環(huán)境的互作：靶點癌癥的代謝療法同樣可能對微環(huán)境細胞形成影響，損害免疫細胞功能，抑制抗肺癌免疫。未來代謝療法的優(yōu)化應(yīng)考慮其與抗肺癌免疫的協(xié)同作用。
3）代謝異質(zhì)性：不同的病變組織學(xué)類型、患者間以及癌癥內(nèi)部都存在代謝異質(zhì)性。單一的代謝療法可能只對某一代謝亞型有效，篩選不同病人適宜的代謝醫(yī)治策略是重要探求方向。
4）代謝適應(yīng)性：肉瘤細胞在某種代謝受限時可能通過代謝重編程進行代償，影響代謝醫(yī)治的效果核苷酸代謝，須要及時追蹤癌癥代謝變化并轉(zhuǎn)換醫(yī)治策略。
代謝療法未來方向闡述
增強代謝診治效果的方式主要包括三個層面：更全面地鑒別重要的代謝靶向，更精準地追蹤癌癥代謝重編程和更個性化地舉辦代謝診治。整合多組學(xué)剖析將癌癥的代謝改變與癌癥的遺傳特點聯(lián)系，有助于鑒別發(fā)揮關(guān)鍵作用的代謝靶向。單細胞測序和空間組學(xué)也為精準辨識病變微環(huán)境的代謝重編程靶向提供了可能性。對癌癥代謝的動態(tài)跟蹤可以及時辨識病變的代謝適應(yīng)性改變，快速血清代謝組學(xué)檢查及體內(nèi)代謝通量可視化是未來可能的應(yīng)用模式。考慮到癌癥的代謝異質(zhì)性，精準化和個性化也是代謝醫(yī)治的重要發(fā)展方向。構(gòu)建不同代謝類型癌癥的針對性醫(yī)治策略，按照癌癥的代謝適應(yīng)情況動態(tài)調(diào)整，同時結(jié)合有效的聯(lián)合醫(yī)治策略，可能是未來肝癌代謝療法的前進方向。
同濟學(xué)院附屬病變診所邵志敏院士和江一舟院長為本文共同通信作者，清華學(xué)院附屬病變診所肖毅博士為第一作者。廣州市第一人民三院王義平研究員、復(fù)旦學(xué)院附屬病變診所余天劍博士、徐穎博士和丁瑞博士為該工作提供了重要幫助。
近些年來，邵志敏/江一舟團隊精耕甲狀腺癌代謝領(lǐng)域，從臨床問題出發(fā)舉辦代謝轉(zhuǎn)化研究，取得了豐碩的研究成果。針對團隊前期提出的三陽性卵巢癌“復(fù)旦分型”中效果不佳的亞型，團隊從代謝角度提出了醫(yī)治新策略，不斷豐富和優(yōu)化“復(fù)旦分型”。代謝系列研究成果連續(xù)發(fā)表于Cell（2021、2022、2023）、Cell、、等刊物。
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