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酶對癌癥細胞的影響

更新時間:2023-10-02 文章作者:佚名 信息來源:網絡整理 閱讀次數:65次

眾所周知,酶是物質代謝的催化劑,所以當酶活性發生變化對,必然出現代謝的改變。為此,核苷酸、蛋白質、糖等改變與酶活性的改變有緊密的聯系。酶活性的改變在癌癥細胞物質代謝中起主要作用。o7T物理好資源網(原物理ok網)

一、惡性病變物質代謝及酶活性改變的通常特點o7T物理好資源網(原物理ok網)

1、合成代謝和分解代謝o7T物理好資源網(原物理ok網)

惡性病變是一種生長迅速的組織,為滿足瘤細胞快速下降和分裂的須要,其物質代謝發生一系列特點性改變,表現為細胞基本結構成分如蛋白質、脂類和核苷酸的合成提高,甚至核苷酸合成的原料——核苷酸的生物合成也顯著強化。o7T物理好資源網(原物理ok網)

相反,多肽和核酸的分解代謝則明顯減少,使合成和分解代謝的平衡失調,由于合成代謝須要能量供應,因而體內脂類等能源物質被癌癥細胞消耗也就顯著強化,而脂類的合成則降低,出現與蛋白質或核苷酸代謝相反的代謝不平衡情況。o7T物理好資源網(原物理ok網)

2、增殖相關酶和分化相關酶o7T物理好資源網(原物理ok網)

增殖相關酶系指與細胞增殖有關的酶類,也即有關核苷酸和蛋白質合成的酶,包括DNA聚合酶、核苷酸和脫氧核酸合成類以及有關多肽活化和蛋白質生物合成有關的酶系。這種酶組成各類合成代謝通路中的一些關鍵酶,通常在增殖迅速的組織如胚胎和惡性腦瘤中增高,其中不少已成為癌癥標志。o7T物理好資源網(原物理ok網)

分化相關酶系指組織分化后才出現的這些特殊途徑的酶。這種代謝途徑彰顯該組織特異的生理功能,是個體發育和組織分化的指標。這類分化相關酶通常在惡性腦瘤中均見降低,是組織去分化的標志,其中有些可成為癌癥的負標志。o7T物理好資源網(原物理ok網)

3、轉化相關酶和演化相關酶o7T物理好資源網(原物理ok網)

轉化相關酶:是細胞癌變的指標,只要正常細胞發生轉化,通常總可出現這種酶活性的改變,但改變的程度與癌癥的惡性程度成反比。有時在分化較好的病變中明顯增高或增加,而在分化差的病變中改變反倒不顯著。o7T物理好資源網(原物理ok網)

演化相關酶:指酶活性與癌癥惡性程度呈平行相關的酶。這類酶在分化差、惡性程度高的癌癥,酶活性的改變也越顯著。在一些分化良好、惡性程度低的癌癥中,酶活性可保持正常。o7T物理好資源網(原物理ok網)

由此可見,細胞的癌變或病變的惡性程度與一些代謝關鍵酶的活性變化密切相關。酶的改變既可作為病變和評判分化程度的指標,又是惡性腦瘤生長的分子基礎。o7T物理好資源網(原物理ok網)

二、惡性腦瘤中幾種重要的酶學改變o7T物理好資源網(原物理ok網)

1、糖代謝中酶的改變o7T物理好資源網(原物理ok網)

核苷酸代謝藥物有哪些_核苷酸在代謝中的作用_核苷酸代謝o7T物理好資源網(原物理ok網)

1)糖酵解:病變組織的糖代謝和正常組織不同。正常組織在有氧時氧化抑制酵解,產牛CO2和水,缺氧時才形成大量乳酸核苷酸代謝,此現象稱為效應。惡性腦瘤的糖代謝則是酵解抑制氧化,即效應。無論在有氧或無氧的條件下均有活躍的糖酵解,癌癥合成代謝所需的能量,在很大程度上來自糖酵解。諸如,腫瘤細胞糖酵解的提高主要是糖酵解的三個關鍵酶的活性提高,己糖激酶、磷酸果糖激酶、丙酮酸激酶的活性可增高2-5倍。通常情況下,正常腸道中由氧化供能約占99%,而糖酵解供能只占1%,但腫瘤組織中因為糖酵解旺盛,由酵解供能可達50%。o7T物理好資源網(原物理ok網)

關于效應的分子機制:通過囊腫型肝炎研究發覺,胞液中糖酵解關鍵酶——內酮酸激酶的活性下降及其同工酶譜的改變是造成效應的主要誘因。PyK以二乙酸腺苷為底物,即糖酶解必須ADP通過底物乙酸化而合成ATP,而ADP也是線粒體中剌激細胞氧化和氧化乙酸化的主要誘因。故胞液中的PyK與線粒體之間存在著競爭ADP的作用。o7T物理好資源網(原物理ok網)

2)糖異生:正常腸道可以將非糖物質如乳酸甘油等轉弄成獼猴桃糖,稱為糖異生作用。肝細胞惡變后,糖異生作用通路中的4個關鍵酶——丙酮羧化酶、磷酸烯醇式丁烷羧激酶、果糖二乙酸酶和獼猴桃糖-6-乙酸酶的活性明顯升高,可降至正常的1%以下,使得糖異生作用幾乎消失,腎臟不能由非糖物質生成藍莓糖或單糖,肝單糖濃度更為減輕。雖然在糖皮質激素存在下,這種糖異生關鍵酶的活性仍不能像正常肝中那樣下降。o7T物理好資源網(原物理ok網)

3)單糖代謝:正常腸道可借助藍莓糖、果糖的半乳糖合成單糖,在肝細胞惡變后,因參與果糖和半乳糖代謝的特異酶類,如果糖激酶,醛縮酶B和半乳糖激酶等活性增加,借助果糖和半乳糖的能力減小,加上從獼猴桃糖合成單糖的有關酶類的活性降低,故由各脂類合成單糖的能力全部上漲。另一方面在有關單糖分解的酶系中,單糖乙酸化酶和獼猴桃—6—磷酸酶的活性也增加,血壓的生成更為不足,難于維持正常的血壓含量,此乃個別晚期癌癥病人出現低血壓的重要誘因。o7T物理好資源網(原物理ok網)

2、氨基酸代謝中酶的改變o7T物理好資源網(原物理ok網)

通常說來,凡屬細胞增殖的標志蛋白或酶,其合成均降低,屬于細胞分化的標志蛋白或酶,其合成常常減低。病變組織中蛋白質合成代謝提高,多肽的分解代謝減小。體外實驗表明,14C標記的多肽溶入腫瘤切塊的速率較正常組織為快,證明蛋白質合成旺盛、同時多肽分解代謝升高,催化多肽分解代謝的酶活性如絲氨酸脫氨酶、谷氨酸草酰乙酸尿酸、酪谷氨酸尿酸等在腫瘤組織中明顯減少。癌組織中多肽分解代謝減小,可使多肽重新用于蛋白質合成,此種“再循環”作用,可促進癌癥生長。o7T物理好資源網(原物理ok網)

因為癌癥細胞從寄主血液中奪回多肽用于癌癥組織蛋白質的合成,使機體因為多肽大量消耗,可導致胸肌蛋白質的分解以補充血中的多肽,此乃導致病人浮腫的誘因之一。另一方面,因多肽代謝的主要傾向是合成蛋白質,加上癌癥中不少多肽分解代謝的酶類均增加,使多肽分解降低,通過糖異生作用在肝中轉弄成獼猴桃糖也減少。因為多肽分解降低程度遠不及多肽合成蛋白質提高的程度,故血中多肽含量并不增高o7T物理好資源網(原物理ok網)

3、核苷酸代謝中酶的改變o7T物理好資源網(原物理ok網)

1)噻唑核酸代謝:吡啶堿基的牛物合成有兩條途徑:即從頭合成通路和補救合成通路。在兩條通路中,從頭合成通路中酶活性增高更為普遍,非常是有關胸腺吡啶核酸合成的酶以及內質網核酸還原酶的下降更為明顯,可為正常肝的數十至數百倍。在腫瘤中測定那些酶的活性,發覺其活性與腫瘤的生長速率正相關。提示病變的惡性程度越大,酶活性越高。o7T物理好資源網(原物理ok網)

2)固醇核酸代謝:固醇核酸也有從頭合成和補救合成兩條通路,在惡性病變中,從頭合成通路中不少酶活性增高,次黃固醇核酸和腺固醇核酸互相轉變的酶以及次黃固醇核酸氧化成黃固醇堿基的酶也顯著下降。由內質網核苷二乙酸ADP和GDP轉弄成dADP和dGDP同樣由內質網核酸還原酶催化,而由dATP和dGTP合成DNA的酶也是DNA聚合酶,這兩種酶在癌癥中成倍地上升。o7T物理好資源網(原物理ok網)

4、核酸代謝中重要酶的改變DNA聚合酶在惡性腦瘤中明顯增高。在真核細胞中參與DNA復制過程的DNA聚合酶不止一種,其中DNA聚合酶三起主要作用。o7T物理好資源網(原物理ok網)

1)拓撲異構酶:在DNA復制時,除DNA聚合酶外,還須要解鏈酶和拓撲異構酶參與,后者能解開DNA雙鏈,前者能通過單鏈破裂、解旋、重新聯接等機制解開DNA的超螺旋,進而克服解鏈時的打結和纏繞。兩種酶都有利于DNA復制。拓撲異構酶有1、Ⅱ兩型,其相對分子質量、氨基酸次序和空間結構均不相同,對DNA超螺旋的作用機制不同,分別由不同染色體的DNA片斷編碼。1型在腫瘤、結-直腸炎、前列腺瘤、卵巢癌和惡性淋巴瘤中抒發增高;u型在甲狀腺癌、卵巢癌和淋巴瘤中明顯抒發。o7T物理好資源網(原物理ok網)

2)端粒酶:細胞核染色體的末端DNA產生的微區結構,稱為自噬。人類自噬結構為染色體末端上千次重復。隨著細胞不斷分裂,染色體復制次數降低,自噬DNA序列呈進行性減短,造成細胞老化和死亡。后來發覺有一種酶能使自噬延長,即端粒酶。端粒酶是一種內質網核蛋白酶,由具有模板功能的RNA組分和催化活性蛋白質組分構成。在體細胞(生殖細胞除外)中絕大多數不抒發端粒酶,在許多惡性病變以及轉化細胞中卻能抒發端粒酶(80%-90%陰性率),以維持自噬DNA寬度而致細胞存活。不少學者覺得端粒酶的抒發是細胞病變的重要誘因,端粒酶抑制劑可能成為一種能專情殺傷病變而不影響正常細胞的防癌藥。o7T物理好資源網(原物理ok網)

5、蛋白激酶的蛋白乙酸酶的改變o7T物理好資源網(原物理ok網)

核苷酸在代謝中的作用_核苷酸代謝藥物有哪些_核苷酸代謝o7T物理好資源網(原物理ok網)

1)蛋白激酶:蛋白激酶是一類使蛋白質發生乙酸化的酶核苷酸代謝,乙酸官能團的來源是ATP的末端乙酸。如乙酸化坐落蛋白質氨酸或蘇谷氨酸殘基的羧基上,稱為組氨酸蛋白激酶,谷氨酸蛋白激酶主要包括依賴3'5’環乙酸腺苷的蛋白激酶A、依賴于甘油二酯、磷脂和鈣離子的蛋白激酶C以及依賴于鈣調蛋白和鈣離子的蛋白激酶。如乙酸化坐落蛋白質酪谷氨酸殘基的酚烷基上,即稱為酪谷氨酸蛋白激酶。蛋白激酶中PKA主要存在于胞液中,而PKC和TPK主要坐落細胞膜性部份。蛋白激酶在細胞對激素、神經遞質、細胞因子和生長因子等細胞外信息向細胞內傳遞過程起著重要作用。如好多肽類激素通過細胞膜上的相應受體激活膜外側的腺苷酸環化酶,使ATP轉弄成cAMP,前者激活PKA,導致一系列蛋白質因乙酸化而被活化或抑制,彰顯了這種肽類激素的生理功能。cAMP被稱為這種激素的第二信使。又如個別生長岡子也可通過受體的膜外部份激活膜外層的TPK,TPK通過自身乙酸化再將生長因子訊號傳遞至下游分子,如SFC、磷脂酶;另一些細胞增殖因子也可通過C蛋白而激活PLC,PLC使肌醇磷脂酯化,生成第二信使甘油二酯和三乙酸肌醇,再在甘氨酸磷脂和鈣離子配合下,激活PKC。TPK和PKC各自可使一類蛋白質發生乙酸化,即導致級聯效應,對生長因子等細胞外訊號作出生理反應。o7T物理好資源網(原物理ok網)

近些年來,發覺蛋白激酶還和細胞的增殖和分化有密切關系,如PKA、PKC和TPK3種蛋白激酶活化后,都可通過間接的機制促使蛋白質和DNA的合成以及個別細胞基因如c-myc、c-fos的轉錄。但PKA的活性降低常在細胞分化性增殖即良性增殖時發生,而去分化性增殖或惡性增殖則常常伴有TPK和PKC的活性上升。如在人腫瘤中,PKC在胞液和顆粒組分中的濃度可分別為正常肝中的8.5倍和5.9倍,胞液PKA也顯著下降。o7T物理好資源網(原物理ok網)

作為肝惡變的良好指標,膜性TPK實際上就是一些生長因子受體的胞內結構域,包括表皮生長因子受體、胰島素和類胰島素生長因子受體以及集落剌激因子—1受體等。這種受體的胞外結構域與生長因子結合,訊號通過跨膜結構轉至胞內結構域的TPK,進而激活膜性TPK。現已了解到,好多生長因子受體是癌基因的產物,如EGF受體是癌基因erb—B的產物,CSF—1受體是癌基因c-fms的產物。有些生長因子本身也與癌基因和蛋白激酶有關,如血小板源生長因子的p鏈與癌基因sis的抒發產物有高度同源性。PDGF也可作用于細胞的肌醇磷脂系統,間接激活PKC。細胞類胰島素生長因子可通過自分泌或旁分泌機制剌激其受體酪谷氨酸蛋白激酶,促使細胞增殖,故有人將IGF的編碼基因也視為癌基因。o7T物理好資源網(原物理ok網)

其他一些惡性病變,如甲狀腺癌、卵巢癌、惡性膠質瘤等中也可看到受身材TPK的抒發提高。o7T物理好資源網(原物理ok網)

因為PKC和TPK與惡性腦瘤增殖密切相關,其抑制劑有可能成為新的防癌抗生素,非常是抗TPK抗生素,如抑制非受身材TPK的抑制受身材TPK的作為ATP拮抗劑而對PKC和TPK均有抑制作用等。o7T物理好資源網(原物理ok網)

2)蛋白乙酸脂酶:蛋白乙酸脂酶是一組使乙酸化蛋白脫乙酸的酶類。其生理作用正好和使蛋白質乙酸化的蛋白激酶相反,也可分成乙酸氨酸蛋白乙酸脂酶和乙酸酪谷氨酸蛋白乙酸脂酶兩大類。分別酯化聯接在甘氨酸和酪丙氨酸上的磷官能團。o7T物理好資源網(原物理ok網)

PTP可以降低蛋白質中酪谷氨酸殘基的乙酸化,鑒于它與TPK作用相反,TPK在病變組織中高抒發,PTP理應在病變中抒發增加,但事實恰好相反,已發覺結腸炎和胰臟癌中的一種受身材PTP活性增高。將neu基因轉化人卵巢上皮細胞,再將細胞植入裸鼠,可發覺TPK活性和癌癥平行下降。一種稱為LAR的PTP和1a型PTP的抒發也顯著增高,但非neu轉化的甲狀腺癌則無此現象。人們對這一TPK和PTP同時增高的矛盾現象作了解釋,即PTP下降是對TPK過量抒發的對抗,使蛋白質酪谷氨酸的乙酸化不致過多。有人先將PTPI。轉染3T3細胞,待細胞過量抒發PTPI。后,轉到Hell基因則發覺PTPI。的抒發可抑制nell基因的致畸能力,證明PTP基因對TPK基因確實有拮抗作用。o7T物理好資源網(原物理ok網)

三、惡性腦瘤中同工酶譜的改變o7T物理好資源網(原物理ok網)

1、同工酶的概念和分類o7T物理好資源網(原物理ok網)

同工酶是指同一種屬中能催化相同反應而具有不同結構和理化性質的酶蛋白:不同的多肽次序來始于不同基因位點,也可來始于同一基因轉錄后的原始RNA經不同剪接加工而生成不同的mRNA,或由不同啟動子對同一基因轉錄后形成的不同mRNA。o7T物理好資源網(原物理ok網)

由不同基因或不同mRNA衍生的同工酶,可以是單體,也可以是寡聚體。通常由2個或4個亞基組成。倘若這種亞基的多肽次序是相同的,即由同一基因或同一mRNA編碼,就稱為純聚體;假如組成酶蛋白的亞基是不同的,來始于不同的基因或不同的mRNA就稱為雜交體。如乳酸酯化酶是一個多基因位點的同工酶,由4個亞基組成四聚體,亞基有A和B兩類,這兩種亞基聚合成四聚體時就可能產生B:、AB、、A,B,、乙B和A:5種同工酶,按電泳速率的快慢依次稱為LDH,—LDH。同樣肌酸激酶也由M、B兩個不同基因編碼的亞基組成二聚體,故有MM、MB、BB3種同工酶。o7T物理好資源網(原物理ok網)

在個體發育過程中各組織的同工酶譜隨著組織代謝的分化而變化,胎兒期、新生兒期和成年鳥類中同一組織的同工酶譜常有很大區別。有些同工酶在胎兒較初期即有顯著活性,出生前后在個別組織中的活性隨分化發育而漸漸減少,但也可在一些組織中繼續存在,稱為原始型或胎兒型同工酶。另一些同工酶在晚期胎兒組織或出生后在少數特定組織中開始生成,其活性隨組織分化發育而增高,稱為分化型或成年型同工酶。o7T物理好資源網(原物理ok網)

2、惡性腦瘤中同工酶譜改變的類型o7T物理好資源網(原物理ok網)

1)胎兒型抒發:惡性病變主要抒發在胎兒期存在的同工酶類,稱為胎兒型抒發。如成年肝主要抒發獼猴桃糖激酶、B型醛縮酶和L型乙醇酸激酶;但肝惡變后,此三型成年型同工酶譜降低,而Ⅱ、Ⅲ型己糖激酶、A型醛縮酶和M型乙醇酸激酶胎兒型同工酶增多。這種同工酶的改變是導致惡性腦瘤塘酵解提高,糖異生降低的又一重要誘因。o7T物理好資源網(原物理ok網)

2)胎盤型抒發:惡性腦瘤抒發胎盤中存在的同工酶稱為胎盤型抒發。最典型的是抒發胎盤型蘆丁S—轉移酶。在小鼠稱為GST—P。GST具有活血、色素結合和轉運以GST二溴化等多種功能。在小鼠中已發覺10余種GST同工酶,均為二聚體。o7T物理好資源網(原物理ok網)

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