Cell:Afor
YaoLiu,Luo,Chen,WeiLiu*,Chen*
Nano-MicroLett.(2019)11:100
本文亮點(diǎn)
1本文綜述了近些年來細(xì)胞膜包裹納米粒在抗生素遞送、腫瘤診治、血管疾患、免疫調(diào)節(jié)、解毒等方面的應(yīng)用進(jìn)展。
2本文搜集了近六年來與該技術(shù)相關(guān)的專利申請(qǐng)，全面討論了該技術(shù)未來的挑戰(zhàn)和發(fā)展趨勢(shì)。
3細(xì)胞膜包裹納米粒的奇特性質(zhì)使其成為生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用中一種有特別有發(fā)展前途的策略，并將為人類健康作出突出貢獻(xiàn)。
內(nèi)容簡(jiǎn)介
上海中醫(yī)藥學(xué)院陳桐楷課題組和上海學(xué)院劉威課題組合作，對(duì)近六年來細(xì)胞膜仿生技術(shù)的研究進(jìn)展進(jìn)行了全面的總結(jié)和討論。碩士研究生劉瑤為論文的第一作者。
細(xì)胞膜仿生技術(shù)是一種仿生復(fù)制細(xì)胞膜特點(diǎn)的方式，將天然細(xì)胞膜特點(diǎn)與人工內(nèi)芯材料的特點(diǎn)結(jié)合上去，因而大大增強(qiáng)生物相容性，同時(shí)在體內(nèi)實(shí)現(xiàn)長效循環(huán)和靶點(diǎn)遞送。雖然細(xì)胞膜包裹的納米粒具有顯著的優(yōu)勢(shì)，但在其應(yīng)用于臨床之前還有好多工作要探求。
在這篇綜述中，作者首先對(duì)細(xì)胞膜仿生技術(shù)的理論進(jìn)行了全面概述，總結(jié)了現(xiàn)有的制備和表征技術(shù)。接出來，重點(diǎn)介紹了各類細(xì)胞膜類型的功能和應(yīng)用。據(jù)悉，作者整理了用于細(xì)胞膜仿生技術(shù)的模型抗生素，并回顧了過去六年來與該技術(shù)相關(guān)的專利申請(qǐng)。最后，作者對(duì)這項(xiàng)技術(shù)的未來挑戰(zhàn)和趨勢(shì)進(jìn)行了展望，以期對(duì)細(xì)胞膜仿生技術(shù)的未來發(fā)展提供一個(gè)全面的概述。
研究背景
納米粒子早已在癌癥的確診和醫(yī)治領(lǐng)域得到了廣泛的研究，在抗生素遞送、光熱療法、診斷成像和光動(dòng)力療法等方面具有潛在的應(yīng)用空間。目前，聚乙二醇被廣泛用作修飾納米粒表面的金標(biāo)準(zhǔn)方式，用于逃避網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的清理。但是，近來的研究表明，經(jīng)聚乙二醇修飾的納米抗生素，在持續(xù)給藥后被腸道迅速消除細(xì)胞膜抗原，這些現(xiàn)象被稱為“加速血液消除”。因而，大量研究工作旨在于研制更適宜體內(nèi)抗生素遞送的仿生納米系統(tǒng)。其中，納米粒生物功能化最突出的技術(shù)就是細(xì)胞膜仿生技術(shù)。細(xì)胞膜仿生技術(shù)是一種簡(jiǎn)單的自上而下的方式，借助細(xì)胞膜作為載體，在不考慮內(nèi)核納米材料特性的情況下，促使核內(nèi)納米粒在體內(nèi)的長循環(huán)和靶點(diǎn)遞送。
圖文導(dǎo)讀
I細(xì)胞膜仿生技術(shù)的理論基礎(chǔ)
細(xì)胞膜包裹的納米粒融合了原細(xì)胞和內(nèi)核納米粒的優(yōu)點(diǎn)。這些細(xì)胞膜仿生技術(shù)的起源可以溯源到2011年，張良方課題組首次報(bào)導(dǎo)了這項(xiàng)技術(shù)，他的團(tuán)隊(duì)采取自上而下的策略，借助完整的細(xì)胞膜包裹納米粒。與合成的“隱形”顆粒相比，被紅細(xì)胞膜包裹的納米顆粒在大鼠體內(nèi)的半衰期更長，在循環(huán)中的滯留時(shí)間歷時(shí)72小時(shí)。所制備的納米顆粒既具有納米載體本身的理化性質(zhì)，又具有天然細(xì)胞的生物學(xué)性質(zhì)。細(xì)胞膜實(shí)現(xiàn)免疫逃避不是通過躲避來完成的，而是穿上敵方的軍服，膜蛋白相當(dāng)于它們的通行證，致使它們能在體內(nèi)大方自由地運(yùn)送。常規(guī)的細(xì)胞膜包裹納米粒的制備可分為三個(gè)關(guān)鍵步驟：膜提取、內(nèi)核納米載體的制備和融合（圖1），每一個(gè)步驟都是納米粒功能化的關(guān)鍵。
圖1通過化學(xué)共擠出方式進(jìn)行細(xì)胞膜包裹。通過低滲處理、反復(fù)凍融或超聲波破壞獲得合適的細(xì)胞膜后細(xì)胞膜抗原，與合成的納米粒通過微孔聚碳香豆素膜共擠壓。
制備后，須要對(duì)細(xì)胞膜包裹納米粒的表征包括對(duì)其理化和生物學(xué)特點(diǎn)的表征，以確認(rèn)細(xì)胞膜已成功地刻蝕在納米粒表面。細(xì)胞膜包裹的成功與否取決于納米粒的大小、表面電荷和蛋白質(zhì)組成（圖2）。
圖1細(xì)胞膜包裹納米粒的表征。(a)顯示核-殼的結(jié)構(gòu)TEM圖象。(b)血小板膜衍生載體包裹硅顆粒的掃描電鏡圖象。(c)平均粒徑大小和Zeta電位。(d)通過驗(yàn)證的特點(diǎn)性膜蛋白的保留。(e)SDS-PAGE蛋白剖析。
II細(xì)胞膜仿生技術(shù)應(yīng)用于抗生素遞送
紅細(xì)胞膜是生物源性的，在個(gè)別情況下，它們有可能替代聚乙二醇并克用藥物自身的限制。目前，大量的研究集中在紅細(xì)胞膜包裹的納米粒上，并定期開發(fā)出越來越智能的納米粒子。與紅細(xì)胞相比，血小板更適宜于靶點(diǎn)損傷組織和病變部位。血小板膜包裹的納米粒具有持久的體內(nèi)循環(huán)和靶向性，是一種理想的給藥途徑。為此，這些方式為血管疾患的醫(yī)治提供了新的機(jī)會(huì)，包括心瓣再窄小（圖3）和動(dòng)脈粥樣硬化。鑒于白細(xì)胞有許多不同的亞型，白細(xì)胞包裹的納米粒可用于一系列不同的靶點(diǎn)抗生素傳遞應(yīng)用，而無需進(jìn)行重整修飾。癌細(xì)胞膜可以實(shí)現(xiàn)同源病變靶點(diǎn)性的手段，可以有效地靶點(diǎn)體內(nèi)的癌癥。
圖2借助血小板膜包裹納米粒實(shí)現(xiàn)靶點(diǎn)遞送多西紫杉醇醫(yī)治心瓣再窄小。
III細(xì)胞膜仿生技術(shù)應(yīng)用于癌癥醫(yī)治
光醫(yī)治是主動(dòng)病變醫(yī)治研究的一個(gè)主要領(lǐng)域，紅細(xì)胞膜長循環(huán)特點(diǎn)在這一背景下具有很大的價(jià)值。血小板的黏附特點(diǎn)為克服光敏劑和光熱轉(zhuǎn)換材料在光醫(yī)治短發(fā)布不均的局限性提供了解決方式。光熱醫(yī)治依賴于熱損傷誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡，而這些損傷后的反饋可以促使血小板的被動(dòng)靶點(diǎn)性，導(dǎo)致其額外的募集和光熱效應(yīng)的提高。白細(xì)胞包裹的納米粒被證明是極其適宜光醫(yī)治的理想粒子，可提升體內(nèi)活性光敏劑/光熱化合物的生物相容性和靶點(diǎn)性。早已開發(fā)出的幾種用于光醫(yī)治的癌細(xì)胞膜包裹納米粒子才能有效地靶點(diǎn)同源病變，以傳遞光敏劑/光熱化合物，但是與放療或病變饑餓策略相結(jié)合，才能達(dá)到明顯的抗肺癌療效（圖4）。
圖3癌細(xì)胞膜包裹的納米粒在光動(dòng)力診治中的抗肺癌療效。
IV細(xì)胞膜仿生技術(shù)應(yīng)用于免疫調(diào)節(jié)
中性粒細(xì)胞作為外周血中最豐富的白細(xì)胞，對(duì)發(fā)炎訊號(hào)有天然趨化的作用，在放療或手術(shù)中起著關(guān)鍵作用。癌細(xì)胞膜提供了一系列癌癥相關(guān)抗體，以剌激癌癥特異性免疫應(yīng)答。研究表明，將卡介苗佐劑包在癌細(xì)胞膜中是一種有效的提升防癌免疫的方式，為癌癥免疫醫(yī)治提供了巨大的空間。
圖4中性粒細(xì)胞膜包裹的載藥納米粒改善關(guān)節(jié)炎大鼠模型的關(guān)節(jié)破壞。
V細(xì)胞膜仿生技術(shù)應(yīng)用于祛痰
個(gè)別外毒素和內(nèi)毒素化合物才能結(jié)合特定的細(xì)胞表面分子，這些性質(zhì)可以被用于祛痰。細(xì)胞膜包覆的納米粒在體內(nèi)作為毒素誘餌，吸收破壞毒素，減輕毒素對(duì)正常細(xì)胞的侵襲。目前，細(xì)胞膜包裹的納米粒已被應(yīng)用于中和特定真菌毒素的新策略。
VI展望
天然細(xì)胞膜的奇特性質(zhì)，包括其延長循環(huán)時(shí)間、免疫逃逸、粘附和同源靶點(diǎn)性的能力，為細(xì)胞膜仿生技術(shù)在納米醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的新應(yīng)用打開了房門。該技術(shù)中使用的細(xì)胞膜類型包括紅細(xì)胞膜、血小板膜、白細(xì)胞膜、癌細(xì)胞膜、干細(xì)胞膜、β細(xì)胞膜、成纖維細(xì)胞膜及其介孔膜。這種細(xì)胞膜包裹的納米粒已被證明可以實(shí)現(xiàn)有效的抗生素遞送、腫瘤診治、免疫調(diào)節(jié)和活血。介孔細(xì)胞膜的出現(xiàn)促使各類細(xì)胞膜類型的特點(diǎn)得以融合，這些策略在過去五年中得到了廣泛的應(yīng)用。但是，目前與細(xì)胞膜仿生技術(shù)相關(guān)的研究還存在局限性。為了開發(fā)多功能智能細(xì)胞膜包裹納米粒，不可防止地須要對(duì)膜進(jìn)行個(gè)別修飾，同時(shí)可能會(huì)形成一定的副作用。過量使用免疫細(xì)胞膜包裹的納米粒可能通過與免疫系統(tǒng)的互相作用誘發(fā)或加重增生，進(jìn)而可能造成病理介質(zhì)的釋放。其實(shí)細(xì)胞膜仿生技術(shù)仍未實(shí)現(xiàn)全面的臨床施行，但其顯著的優(yōu)勢(shì)和豐富的細(xì)胞膜來源為其工業(yè)化生產(chǎn)提供了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。作者相信，在不久的將來，細(xì)胞膜包裹納米粒的研究和開發(fā)將為人類健康作出不可估量的貢獻(xiàn)。
作者簡(jiǎn)介
陳桐楷
(本文通信作者)
上海中醫(yī)藥學(xué)院副院長，碩士生導(dǎo)師
▍主要研究領(lǐng)域
納米抗生素醫(yī)治癌癥和大腦疾患
▍主要研究成果
近些年來，已在,of,ACS&,等國際權(quán)威刊物上發(fā)表SCI論文20余篇。
▍Email:
劉威
(本文通信作者)
上海學(xué)院院長，博士生導(dǎo)師
▍主要研究領(lǐng)域
納米抗生素醫(yī)治癌癥和循環(huán)病變細(xì)胞剖析
▍主要研究成果
近些年來，已在,,,ACSNano,Nano等國際權(quán)威刊物上發(fā)表SCI論文50余篇。
▍Email:
撰稿：原文作者
