隨著對(duì)生物大分子結(jié)構(gòu)的逐步分析，研究人員對(duì)細(xì)胞生理學(xué)的認(rèn)識(shí)也在不斷創(chuàng)新。
哈佛大學(xué)吳浩教授的實(shí)驗(yàn)室專注于參與免疫信號(hào)通路的分子的結(jié)構(gòu)生物學(xué)，這些信號(hào)通路使細(xì)胞能夠抵抗感染和破壞性刺激。 2015年當(dāng)選為美國(guó)科學(xué)院院士。這些工作首次解析了信號(hào)體（）的結(jié)構(gòu)并定義了超分子組裝中心（SMOCs）[1]，填補(bǔ)了經(jīng)典細(xì)胞器研究的空白。以及在壓力后短暫組裝的分子復(fù)合物。 吳浩教授的主要工作解釋了炎癥通路中SMOCs——如炎癥小體（）等——如何組裝和發(fā)揮作用，為靶向藥物治療提供了重要參考。
SMOC 在先天免疫中的作用，引用于：Nat Rev 14:821–826
北京序幕
吳浩教授出生于北京，父母都是物理學(xué)家。 高中時(shí)他對(duì)生物學(xué)產(chǎn)生了濃厚的興趣，高考后他選擇進(jìn)入北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院學(xué)習(xí)臨床醫(yī)學(xué)。 在北京大學(xué)醫(yī)學(xué)預(yù)科學(xué)習(xí)期間，吳浩教授對(duì)攝影產(chǎn)生了濃厚的興趣，這似乎拉開了未來(lái)X射線晶體學(xué)研究的序幕。
在協(xié)和醫(yī)學(xué)院期間，吳浩教授參與了系統(tǒng)性紅斑狼瘡的研究。 這項(xiàng)工作促使她考慮離開醫(yī)學(xué)院并攻讀研究學(xué)位。 1987年在北京舉行的國(guó)際生物化學(xué)會(huì)議上，吳浩教授結(jié)識(shí)了普渡大學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)教授，并對(duì)他的研究產(chǎn)生了興趣（該教授是X射線晶體學(xué)的先驅(qū)，幫助麥克斯分析了血紅蛋白的結(jié)構(gòu)，這一發(fā)現(xiàn)幫助后者獲得了1962年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)）。 X射線晶體學(xué)需要復(fù)雜的數(shù)學(xué)和物理方法來(lái)解決生物學(xué)問題，這也正是吸引吳浩教授的地方。
吳浩教授、教授。 圖片引用自：
隨后，吳浩教授前往普渡大學(xué)，在教授的指導(dǎo)下開始研究晶體學(xué)和病毒學(xué)。 此時(shí)晶體學(xué)的自動(dòng)化技術(shù)手段還很少，計(jì)算機(jī)能做的事情也比較有限。 吳浩教授也自學(xué)了語(yǔ)言，開始尋找自己解決結(jié)構(gòu)問題的方法。
CD4結(jié)構(gòu)
1992年，吳浩教授獲得博士學(xué)位，并加入哥倫比亞大學(xué)韋恩實(shí)驗(yàn)室擔(dān)任博士后研究員。 此時(shí)，艾滋病危機(jī)開始在全球蔓延，吳浩獲得資助開始分析T細(xì)胞受體CD4分子的結(jié)構(gòu)。 在最終的結(jié)構(gòu)模型中，吳浩教授發(fā)現(xiàn)CD4分子在T細(xì)胞傳感信號(hào)中形成二聚體，并形成更大的分子簇[2]。 吳浩教授在回顧這項(xiàng)研究時(shí)表示，這也是他第一次接觸寡聚蛋白研究，隨后寡聚蛋白成為他研究的核心主題。
“在接下來(lái)的十年中，我們發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)蛋白可以組裝成更大的寡聚蛋白復(fù)合物，而我們往往將其視為錯(cuò)誤聚集或錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)。”
先天免疫研究
1997年，吳浩教授接受康奈爾大學(xué)終身教職。 此時(shí)，吳浩教授開始關(guān)注腫瘤壞死因子（Tumor，TNF）通路，這也開啟了吳浩教授天然免疫研究的開端。
當(dāng)時(shí)的主流觀點(diǎn)是，細(xì)胞能否存活僅取決于TNF是否對(duì)刺激和應(yīng)激做出反應(yīng)，但吳浩教授的工作發(fā)現(xiàn)，這條通路仍然可以有不同的分支。 該部分工作分析了TRAF2（TNF-2）和TRADD（TNF type 1-death）的結(jié)構(gòu)，有助于闡明TRAF2如何通過調(diào)節(jié)TRADD來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞凋亡啟動(dòng)的“制動(dòng)”作用[3, 4]。
TNFR-TRAF2-TRADD的結(jié)構(gòu)示意圖，引用自：Cell 101:777–787
吳浩教授團(tuán)隊(duì)隨后繼續(xù)分析其他含有死亡的蛋白：RAIDD（RIP-帶有死亡）和PIDD（p53-帶有死亡）[5]。 在該模型中，7個(gè)RAIDD和5個(gè)PIDD與-2結(jié)合形成不對(duì)稱多蛋白寡聚體復(fù)合物-。 幾年后，吳浩團(tuán)隊(duì)再次分析了Toll樣受體信號(hào)通路中涉及的成分[6]，發(fā)現(xiàn)該復(fù)合物具有螺旋對(duì)稱結(jié)構(gòu)，類似于雙螺旋。 這種開放的結(jié)構(gòu)使其能夠輕松地繼續(xù)組裝和組合新的子單元。
不對(duì)稱結(jié)構(gòu)和對(duì)稱結(jié)構(gòu)（引用于《細(xì)胞》128：533–546；465：885–890）
技術(shù)創(chuàng)新
隨著工作逐漸轉(zhuǎn)向大分子復(fù)合物，吳浩團(tuán)隊(duì)開始整合冷凍電鏡技術(shù)進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析。 結(jié)合這些技術(shù)，吳浩教授團(tuán)隊(duì)分析了參與炎癥細(xì)胞死亡或壞死性凋亡的壞死體（）的結(jié)構(gòu)。 這是一種不同于細(xì)胞凋亡的程序性細(xì)胞死亡。 壞死體的結(jié)構(gòu)生物學(xué)有助于更好地理解這種類型的細(xì)胞死亡。 在后續(xù)工作中物理學(xué)家做哈佛教授，吳浩教授發(fā)現(xiàn)壞死體也具有β-淀粉樣蛋白（β-）結(jié)構(gòu)[7]，并且冷凍電鏡的應(yīng)用將這種纖維狀結(jié)構(gòu)細(xì)化到接近原子精度[8] ]。
吳浩教授對(duì)SMOCs的研究表明，無(wú)論是壞死體、炎性小體，還是其他信號(hào)體，其結(jié)構(gòu)都是由多種免疫蛋白相互作用、結(jié)合形成功能復(fù)合物組成。
信號(hào)體-
隨著研究的進(jìn)展，吳浩教授對(duì)細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)相互作用有了新的認(rèn)識(shí)和隱喻。 她認(rèn)為，細(xì)胞就像一個(gè)文明社會(huì)，有村莊和城市，大多數(shù)反應(yīng)都發(fā)生在其中。 細(xì)胞內(nèi)形成的對(duì)稱多價(jià)組合使分子在這些地方聚集，局部完成生化反應(yīng)，進(jìn)而改變細(xì)胞的生理狀態(tài)。 吳浩教授認(rèn)為，這種高層結(jié)構(gòu)具有革命性的優(yōu)勢(shì)。 多價(jià)相互作用使復(fù)合體的成員能夠正常合作并完成組裝。 因此，在不需要誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、壞死性凋亡和焦亡時(shí)，不要反應(yīng)過度。
靶向治療
2012年，吳浩教授在康奈爾大學(xué)完成近20年的研究后，轉(zhuǎn)至哈佛大學(xué)波士頓兒童醫(yī)院繼續(xù)研究。 此時(shí)，吳浩教授開始拓展自己在免疫學(xué)方面的研究，包括介導(dǎo)抗體多樣性的功能蛋白的結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究[9]，以及炎癥小體等信號(hào)體在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和放大中的作用。 作用[10]，以及焦亡后細(xì)胞死亡的下游事件[11]。
在最新的研究論文中[12]，吳浩教授開始將自己的工作推向新的方向，試圖幫助腫瘤、自身免疫性疾病等疾病的臨床治療。 吳浩教授希望他在結(jié)構(gòu)生物學(xué)方面的工作能夠幫助尋找新的治療靶點(diǎn)。
圖為2018年中國(guó)生物學(xué)家協(xié)會(huì)主席吳浩教授（左三）在中國(guó)生物學(xué)家協(xié)會(huì)第十二屆學(xué)術(shù)會(huì)議晚宴上與其他與會(huì)專家合影。 鐘為民教授（左二）、陳平教授（左四）、南方科技大學(xué)校長(zhǎng)陳十一教授（左五）、現(xiàn)任中國(guó)生物學(xué)家協(xié)會(huì)主席康宜斌教授（右四）、王小凡教授（右二），李國(guó)家教授（右一）。 圖像：
參考
1.Kagan JC、VG、Wu H. SMOCs：即。 2014；14(12):821-6。
2. Wu H，Kwong PD，華盛頓州。 以及人類CD4的。 1997；387(6632):527-30。
3.Park YC，V，Villa AR，Tong L，Wu H.自我和人類TRAF2的基礎(chǔ)。 1999；398(6727):533-8。
4.Park YC，Ye H，Hsia C，Segal D，Rich RL物理學(xué)家做哈佛教授，Liou HC，等。 TRADD-TRAF2 的 TRAF 小說(shuō)。 細(xì)胞2000；101(7)：777-87。
5. Park HH、E、S、S、Walz T、J 等人。 核心之死。 細(xì)胞2007；128(3)：533-46。
6.Lin SC、Lo YC、Wu H.在TLR/IL-1R中的MyD88-IRAK4-IRAK2。 2010；465(7300):885-90。
7. 李杰，T，AB，J，K，蕭YS，等。 RIP1/RIP3 形成一個(gè) for . 細(xì)胞2012；150(2)：339-50。
8.盧A，VG，阮J，尹Q，MK，Vos MR，等。 對(duì)于 ASC- 。 細(xì)胞2014；156(6)：1193-206。
9.來(lái)自RAG1-RAG2的V(D)J的Ru H，MG，F(xiàn)u TM，Tong AB，Liao M，Wu H.。 細(xì)胞2015；163(5)：1138-52。
10. 張麗，陳松，阮靜，吳靜，佟AB，尹清，等。 NAIP2-NLRC4 的冷凍電鏡。 2015；350(6259):404-9。
11.阮杰，夏松，劉新，J，吳紅。A3孔的冷凍電鏡。 2018；557(7703):62-67。
12.Li Y，F(xiàn)u TM，Lu A，Witt K，Ruan J，Shen C，等。 ASC 和 NLRC4 CARD a 和 -1 的冷凍電鏡。 2018 年的 ；115(43) :10845-52。
制版師：資陽(yáng)