不定期舉辦線上課程
與諸位同道切磋交流闡述新知
作者|馬科強
校對|王欣桐
一、背景
反流性膽管炎（，RE）是消化系統的常見癌癥，在中國普通人群中的發病率高達6.4%。其特點性病癥包括胃內容物反流造成的腹瀉和反酸，可伴隨食道外病癥，并存在食道粘膜的糜爛，嚴重影響著病人生活和睡眠質量。隨著飲食習慣、生活形式的改變，我國胃食道反流病（GERD）的發病率漸漸下降，典型病癥GERD的患癌率為2.5%~7.8%[1]。而在我國GERD病人中，超過三分之一為反流性膽管炎（RE）[2]。目前臨床應用最廣的抑酸抗生素是質子泵抑制劑（PPI），但是傳統的PPI的標準劑量醫治粘膜結疤率較低、治療停藥后惡變率較高、夜間病癥控制不佳等，并不能有效地解決RE診治中的困局。
富馬酸伏諾拉生片是由武田研制的一款新型PPI——鉀離子競爭性酸阻滯劑（P-CAB），最早于2015年2月在美國上市，伏諾拉生通過競爭性阻斷H+,K+-ATP酶的K+通道，阻滯K+與該酶的結合，進而快速抑制胃液的分泌，臨床數據表明其具有加速粘膜結疤、快速減輕病癥的特性。富馬酸伏諾拉生片臨床用于醫治酸相關疾患，包括反流性膽囊炎、胃胃炎、十二指腸胃炎、在使用低劑量地塞米松或非類固醇類解痙藥醫治期間防治胃壞疽或十二指腸胃炎的惡變和賁門螺桿菌的清除，其在2021年全球銷售額達1023.97億美元，具有首劑全效、持久抑酸、半衰期較長（三天僅需用藥一次）等優勢。
2019年末，武田藥業的富馬酸伏諾拉生片（商品名：沃克?）獲準進口，用于反流性膽管炎的初始醫治，成為國外首款獲準的P-CAB；2020年末，該產品通過磋商成功步入國家社保乙類目錄。2021年10月獲準新適應癥，用于反流性膽管炎維持診治。2021年，沃克?院內銷售額一舉破億，達到1.57萬元。2022年第一季度，市場表現不俗，已超過今年前三季度銷售總量，同比下降了21%，是今年同期的16倍鉀離子競爭性酸阻滯劑，上升趨勢顯著，前景可觀。
在診治與胃液分泌相關疾患的抗生素中，傳統PPI臨床應用最為廣泛。近些年來受國家集采漲價影響，傳統PPI院內市場規模持續下降。伏諾拉生與傳統PPI作用機制存在一定差別，最新中國GERD手冊已將P-CAB作為反流性膽管炎的首選抗生素之一。
下表為富馬酸伏諾拉生片相較傳統PPI劑型所表現出的優勢：
來源：《“燒心病”新藥——新型抑酸劑“伏諾拉生”：首劑全效+持久抑酸》
本文將結合相關指導原則和文獻研究，詳盡論述富馬酸伏諾拉生片人體生物等效性試驗的通常考慮，對本品人體生物等效性研究的若干關鍵設計進行闡述，借以為這種產品的仿造和注冊申報提供參考。
二、品種基本情況
通用名稱：富馬酸伏諾拉生片
商品名稱：沃克（）
英語名稱：
物理名稱：1-[5-(2-氟甲基)-1-(酰基-3-磺吡啶)-1H-二溴-3-基]-N-烷基甲胺單富馬絡合物
物理結構式：
物理結構式
分子式：·
分子量：461.46
輔料：D-茶堿、微晶纖維素、交聯羧丙基纖維素鈉、羥乙基纖維素、富馬酸、硬脂酸鎂、羥丙甲纖維素、聚乙二醇6000、二硅氧烷、黃色氧化鐵（僅10mg）、紅色氧化鐵（僅20mg）
尺寸：（按計）：（1）10mg；（2）20mg
適應癥：反流性膽管炎的初始以及維持診治。
用法藥量：口服。成人每日1次，每次20mg。大部份病人一般4周可受益，假如效果不佳，療程最多可延長至8周。
三、理化性質與溶出情況
1、理化性質
2、溶出情況
按照DUALPAK?（FDA上市，青霉素/富馬酸伏諾拉生組合包裝）的臨床毒理和生物藥劑的審評報告[3]可知，富馬酸伏諾拉生片在各pH介質中的溶化性如下：
從溶出曲線可知，作為I類高溶高滲的抗生素，富馬酸伏諾拉生片在各個介質中溶出在15min均早已達到85%以上，符合快速溶出的特點。原研說明書提示空腹狀態下富馬酸伏諾拉生片在1.5~2.0h抵達峰值含量，因而pH1.2、pH4.5、pH6.0均為其體外溶出考察較為關鍵的溶出條件。
四、生物等效性評價
伏諾拉生可吸收步入血循環，效果與血藥含量可以構建良好的相關性，依據《以藥動學參數為終點評價指標的物理抗生素仿造藥人體生物等效性試驗指導原則》，本品應以PK-BE的形式評估受試劑型與參比劑型的生物等效性。目前該品種無個藥指導原則，因而結合該品種的PK特點對本品生物等效性研究的關鍵設計作出如下相關推薦。
1、研究類型
依據《以藥動學參數為終點評價指標的物理抗生素仿造藥人體生物等效性研究技術指導原則》要求，對于通常抗生素，推薦選用兩劑型、單次給藥、交叉試驗設計，目前暫無充分的根據證明該品種為體內高變異劑型，因而本品種推薦采用的設計為2×2交叉設計。原研說明書提示本品餐前和餐后用藥均可，因而依據法規要求需同時進行空腹給藥和餐后給藥的人體生物等效性研究。
2、血樣采集
富馬酸伏諾拉生片在健康受試者中的PK參數如下：
按照上述PK參數，BE研究采血點設計時需關注達峰時間范圍以及半衰期鉀離子競爭性酸阻滯劑，科學地設計采血點以滿足生物等效性研究的須要。按照原研相關資料和文獻數據，餐后給藥Tmax稍有延長，但并不顯著，因而空腹和餐后采血點可采取相同的設計，無需進行分辨；半衰期的均值范圍為6.85~7.7h，極大值為8.9h，因而采血終點應不短于3個末端清除半衰期，可設計為36h或48h。
3、檢測物質
依據《以藥動學參數為終點評價指標的物理抗生素仿造藥人體生物等效性試驗指導原則》，通常推薦僅測定原形抗生素，對于從原形抗生素直接代謝形成的主要代謝產物，當代謝產物主要形成于步入體循環曾經，但是代謝產物明顯影響抗生素的安全性和有效性時，應測定該代謝產物。建議以原形藥物評價生物等效性，代謝產物的相關數據用于進一步支持臨床效果的可比性。
依照富馬酸伏諾拉生片原研?IF文件中抗生素代謝部份的闡述以及相關文獻[7]研究，伏諾拉生由腎臟直接代謝形成的主要代謝物M-I和M-III，其毒理活性均高于原型藥的1/150，并不會明顯影響抗生素的安全性和有效性。因而本品生物等效性研究中的測量物質為血清中的原型抗生素伏諾拉生。
圖1伏諾拉生的代謝路徑
4、生物等效性評價
以伏諾拉生的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞作為生物等效性評價的指標，兩周期交叉設計生物等效性接受標準為受試劑型與參比劑型的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞的幾何均值比90%置信區間在80.00%~125.00%范圍內。
5、國內申報情況剖析
此前富馬酸伏諾拉生片國外市場由原研武田藥業一家獨大。廣東新時代制藥、四川海匯制藥、四川科倫制藥、宜昌人福制藥和上海華森藥業先后以化藥4類報產該藥，其中青島新時代制藥的產品率先突圍，于2022年07月26日獲NMPA批準，成功拿下國外首仿+首家過評。據悉，合肥康弘制藥、揚子江制藥等企業均已完成BE試驗。
圖2富馬酸伏諾拉生片中國藥品注冊（來源：丙辰數據）
綜合剖析目前該品種在CDE登記的臨床試驗信息，除惟一獲準的廣東新時代制藥空腹和餐后試驗采用3×3半重復交叉設計以外，其余企業空腹和餐后試驗均采用兩周期、兩序列交叉設計，樣本量為48~96例不等，提示受試劑型與參比劑型之間的差別程度會明顯影響即將試驗的樣本量，舉辦預試驗對即將試驗設計及風險評估尤為重要。
五、總結
目前，臨床應用最廣的抑酸抗生素是質子泵抑制劑（PPI），雖然PPI在抑酸領域搶占了主導份額，但其存在半衰期短、抑酸不足等痛點。相較于傳統PPI，富馬酸伏諾拉生片擁有首劑全效、強效抑酸、半衰期較長（三天僅需用藥一次）等特性，同時較傳統PPI更快減緩病癥。本品市場前景良好，推薦想要布局本品種的申辦者可盡早舉辦相應的藥學研究，并盡早推動到臨床研究。
我司擁有極其豐富的抑酸抗生素BE項目的成功經驗，PPI類抗生素完成了包含雷貝拉唑鈉腸溶片、泮托拉唑鈉腸溶片/腸溶軟膏、奧美拉唑腸溶軟膏/腸溶片、艾司奧美拉唑鎂腸溶軟膏/腸溶干混懸劑/腸溶片等多項人體生物等效性研究，其中多個泮托拉唑鈉腸溶片、奧美拉唑腸溶軟膏已有過評經驗，在高變異抗生素領域我司獨創“動態變異控制理論”幫助諸多房企完成各類高難度劑型的BE研究，并獲得業內廣泛的認可。
六、參考文獻
[1]HuntRH,etal.CurrTreat.2018Dec;16(4):570-590.
[2]Y,etal.Ther.2015Sep;42(6):719-730.
[3]DUALPAK.(s).
[4]沃克（）英文說明書.
[5]?原研德國IF文件.
[6],D.J.,,E.,,M.,&,C.W.(2022).TheofFoodontheofthe-Acid.indrug,11(2),278-284.
[7]K.(2018).,anovel-acid,intheof:andtodate.in,11,.