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作者|馬科強(qiáng)
校對(duì)|王欣桐
一、背景
反流性膽管炎（，RE）是消化系統(tǒng)的常見癌癥，在中國普通人群中的發(fā)病率高達(dá)6.4%。其特點(diǎn)性病癥包括胃內(nèi)容物反流造成的腹瀉和反酸，可伴隨食道外病癥，并存在食道粘膜的糜爛，嚴(yán)重影響著病人生活和睡眠質(zhì)量。隨著飲食習(xí)慣、生活形式的改變，我國胃食道反流病（GERD）的發(fā)病率漸漸下降，典型病癥GERD的患癌率為2.5%~7.8%[1]。而在我國GERD病人中，超過三分之一為反流性膽管炎（RE）[2]。目前臨床應(yīng)用最廣的抑酸抗生素是質(zhì)子泵抑制劑（PPI），但是傳統(tǒng)的PPI的標(biāo)準(zhǔn)劑量醫(yī)治粘膜結(jié)疤率較低、治療停藥后惡變率較高、夜間病癥控制不佳等，并不能有效地解決RE診治中的困局。
富馬酸伏諾拉生片是由武田研制的一款新型PPI——鉀離子競(jìng)爭(zhēng)性酸阻滯劑（P-CAB），最早于2015年2月在美國上市，伏諾拉生通過競(jìng)爭(zhēng)性阻斷H+,K+-ATP酶的K+通道，阻滯K+與該酶的結(jié)合，進(jìn)而快速抑制胃液的分泌，臨床數(shù)據(jù)表明其具有加速粘膜結(jié)疤、快速減輕病癥的特性。富馬酸伏諾拉生片臨床用于醫(yī)治酸相關(guān)疾患，包括反流性膽囊炎、胃胃炎、十二指腸胃炎、在使用低劑量地塞米松或非類固醇類解痙藥醫(yī)治期間防治胃壞疽或十二指腸胃炎的惡變和賁門螺桿菌的清除，其在2021年全球銷售額達(dá)1023.97億美元，具有首劑全效、持久抑酸、半衰期較長(zhǎng)（三天僅需用藥一次）等優(yōu)勢(shì)。
2019年末，武田藥業(yè)的富馬酸伏諾拉生片（商品名：沃克?）獲準(zhǔn)進(jìn)口，用于反流性膽管炎的初始醫(yī)治，成為國外首款獲準(zhǔn)的P-CAB；2020年末，該產(chǎn)品通過磋商成功步入國家社保乙類目錄。2021年10月獲準(zhǔn)新適應(yīng)癥，用于反流性膽管炎維持診治。2021年，沃克?院內(nèi)銷售額一舉破億，達(dá)到1.57萬元。2022年第一季度，市場(chǎng)表現(xiàn)不俗，已超過今年前三季度銷售總量，同比下降了21%，是今年同期的16倍鉀離子競(jìng)爭(zhēng)性酸阻滯劑，上升趨勢(shì)顯著，前景可觀。
在診治與胃液分泌相關(guān)疾患的抗生素中，傳統(tǒng)PPI臨床應(yīng)用最為廣泛。近些年來受國家集采漲價(jià)影響，傳統(tǒng)PPI院內(nèi)市場(chǎng)規(guī)模持續(xù)下降。伏諾拉生與傳統(tǒng)PPI作用機(jī)制存在一定差別，最新中國GERD手冊(cè)已將P-CAB作為反流性膽管炎的首選抗生素之一。
下表為富馬酸伏諾拉生片相較傳統(tǒng)PPI劑型所表現(xiàn)出的優(yōu)勢(shì)：
來源：《“燒心病”新藥——新型抑酸劑“伏諾拉生”：首劑全效+持久抑酸》
本文將結(jié)合相關(guān)指導(dǎo)原則和文獻(xiàn)研究，詳盡論述富馬酸伏諾拉生片人體生物等效性試驗(yàn)的通常考慮，對(duì)本品人體生物等效性研究的若干關(guān)鍵設(shè)計(jì)進(jìn)行闡述，借以為這種產(chǎn)品的仿造和注冊(cè)申報(bào)提供參考。
二、品種基本情況
通用名稱：富馬酸伏諾拉生片
商品名稱：沃克（）
英語名稱：
物理名稱：1-[5-(2-氟甲基)-1-(酰基-3-磺吡啶)-1H-二溴-3-基]-N-烷基甲胺單富馬絡(luò)合物
物理結(jié)構(gòu)式：
物理結(jié)構(gòu)式
分子式：·
分子量：461.46
輔料：D-茶堿、微晶纖維素、交聯(lián)羧丙基纖維素鈉、羥乙基纖維素、富馬酸、硬脂酸鎂、羥丙甲纖維素、聚乙二醇6000、二硅氧烷、黃色氧化鐵（僅10mg）、紅色氧化鐵（僅20mg）
尺寸：（按計(jì)）：（1）10mg；（2）20mg
適應(yīng)癥：反流性膽管炎的初始以及維持診治。
用法藥量：口服。成人每日1次，每次20mg。大部份病人一般4周可受益，假如效果不佳，療程最多可延長(zhǎng)至8周。
三、理化性質(zhì)與溶出情況
1、理化性質(zhì)
2、溶出情況
按照DUALPAK?（FDA上市，青霉素/富馬酸伏諾拉生組合包裝）的臨床毒理和生物藥劑的審評(píng)報(bào)告[3]可知，富馬酸伏諾拉生片在各pH介質(zhì)中的溶化性如下：
從溶出曲線可知，作為I類高溶高滲的抗生素，富馬酸伏諾拉生片在各個(gè)介質(zhì)中溶出在15min均早已達(dá)到85%以上，符合快速溶出的特點(diǎn)。原研說明書提示空腹?fàn)顟B(tài)下富馬酸伏諾拉生片在1.5~2.0h抵達(dá)峰值含量，因而pH1.2、pH4.5、pH6.0均為其體外溶出考察較為關(guān)鍵的溶出條件。
四、生物等效性評(píng)價(jià)
伏諾拉生可吸收步入血循環(huán)，效果與血藥含量可以構(gòu)建良好的相關(guān)性，依據(jù)《以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的物理抗生素仿造藥人體生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》，本品應(yīng)以PK-BE的形式評(píng)估受試劑型與參比劑型的生物等效性。目前該品種無個(gè)藥指導(dǎo)原則，因而結(jié)合該品種的PK特點(diǎn)對(duì)本品生物等效性研究的關(guān)鍵設(shè)計(jì)作出如下相關(guān)推薦。
1、研究類型
依據(jù)《以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的物理抗生素仿造藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》要求，對(duì)于通常抗生素，推薦選用兩劑型、單次給藥、交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)，目前暫無充分的根據(jù)證明該品種為體內(nèi)高變異劑型，因而本品種推薦采用的設(shè)計(jì)為2×2交叉設(shè)計(jì)。原研說明書提示本品餐前和餐后用藥均可，因而依據(jù)法規(guī)要求需同時(shí)進(jìn)行空腹給藥和餐后給藥的人體生物等效性研究。
2、血樣采集
富馬酸伏諾拉生片在健康受試者中的PK參數(shù)如下：
按照上述PK參數(shù)，BE研究采血點(diǎn)設(shè)計(jì)時(shí)需關(guān)注達(dá)峰時(shí)間范圍以及半衰期鉀離子競(jìng)爭(zhēng)性酸阻滯劑，科學(xué)地設(shè)計(jì)采血點(diǎn)以滿足生物等效性研究的須要。按照原研相關(guān)資料和文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，餐后給藥Tmax稍有延長(zhǎng)，但并不顯著，因而空腹和餐后采血點(diǎn)可采取相同的設(shè)計(jì)，無需進(jìn)行分辨；半衰期的均值范圍為6.85~7.7h，極大值為8.9h，因而采血終點(diǎn)應(yīng)不短于3個(gè)末端清除半衰期，可設(shè)計(jì)為36h或48h。
3、檢測(cè)物質(zhì)
依據(jù)《以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的物理抗生素仿造藥人體生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》，通常推薦僅測(cè)定原形抗生素，對(duì)于從原形抗生素直接代謝形成的主要代謝產(chǎn)物，當(dāng)代謝產(chǎn)物主要形成于步入體循環(huán)曾經(jīng)，但是代謝產(chǎn)物明顯影響抗生素的安全性和有效性時(shí)，應(yīng)測(cè)定該代謝產(chǎn)物。建議以原形藥物評(píng)價(jià)生物等效性，代謝產(chǎn)物的相關(guān)數(shù)據(jù)用于進(jìn)一步支持臨床效果的可比性。
依照富馬酸伏諾拉生片原研?IF文件中抗生素代謝部份的闡述以及相關(guān)文獻(xiàn)[7]研究，伏諾拉生由腎臟直接代謝形成的主要代謝物M-I和M-III，其毒理活性均高于原型藥的1/150，并不會(huì)明顯影響抗生素的安全性和有效性。因而本品生物等效性研究中的測(cè)量物質(zhì)為血清中的原型抗生素伏諾拉生。
圖1伏諾拉生的代謝路徑
4、生物等效性評(píng)價(jià)
以伏諾拉生的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞作為生物等效性評(píng)價(jià)的指標(biāo)，兩周期交叉設(shè)計(jì)生物等效性接受標(biāo)準(zhǔn)為受試劑型與參比劑型的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞的幾何均值比90%置信區(qū)間在80.00%~125.00%范圍內(nèi)。
5、國內(nèi)申報(bào)情況剖析
此前富馬酸伏諾拉生片國外市場(chǎng)由原研武田藥業(yè)一家獨(dú)大。廣東新時(shí)代制藥、四川海匯制藥、四川科倫制藥、宜昌人福制藥和上海華森藥業(yè)先后以化藥4類報(bào)產(chǎn)該藥，其中青島新時(shí)代制藥的產(chǎn)品率先突圍，于2022年07月26日獲NMPA批準(zhǔn)，成功拿下國外首仿+首家過評(píng)。據(jù)悉，合肥康弘制藥、揚(yáng)子江制藥等企業(yè)均已完成BE試驗(yàn)。
圖2富馬酸伏諾拉生片中國藥品注冊(cè)（來源：丙辰數(shù)據(jù)）
綜合剖析目前該品種在CDE登記的臨床試驗(yàn)信息，除惟一獲準(zhǔn)的廣東新時(shí)代制藥空腹和餐后試驗(yàn)采用3×3半重復(fù)交叉設(shè)計(jì)以外，其余企業(yè)空腹和餐后試驗(yàn)均采用兩周期、兩序列交叉設(shè)計(jì)，樣本量為48~96例不等，提示受試劑型與參比劑型之間的差別程度會(huì)明顯影響即將試驗(yàn)的樣本量，舉辦預(yù)試驗(yàn)對(duì)即將試驗(yàn)設(shè)計(jì)及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估尤為重要。
五、總結(jié)
目前，臨床應(yīng)用最廣的抑酸抗生素是質(zhì)子泵抑制劑（PPI），雖然PPI在抑酸領(lǐng)域搶占了主導(dǎo)份額，但其存在半衰期短、抑酸不足等痛點(diǎn)。相較于傳統(tǒng)PPI，富馬酸伏諾拉生片擁有首劑全效、強(qiáng)效抑酸、半衰期較長(zhǎng)（三天僅需用藥一次）等特性，同時(shí)較傳統(tǒng)PPI更快減緩病癥。本品市場(chǎng)前景良好，推薦想要布局本品種的申辦者可盡早舉辦相應(yīng)的藥學(xué)研究，并盡早推動(dòng)到臨床研究。
我司擁有極其豐富的抑酸抗生素BE項(xiàng)目的成功經(jīng)驗(yàn)，PPI類抗生素完成了包含雷貝拉唑鈉腸溶片、泮托拉唑鈉腸溶片/腸溶軟膏、奧美拉唑腸溶軟膏/腸溶片、艾司奧美拉唑鎂腸溶軟膏/腸溶干混懸劑/腸溶片等多項(xiàng)人體生物等效性研究，其中多個(gè)泮托拉唑鈉腸溶片、奧美拉唑腸溶軟膏已有過評(píng)經(jīng)驗(yàn)，在高變異抗生素領(lǐng)域我司獨(dú)創(chuàng)“動(dòng)態(tài)變異控制理論”幫助諸多房企完成各類高難度劑型的BE研究，并獲得業(yè)內(nèi)廣泛的認(rèn)可。
六、參考文獻(xiàn)
[1]HuntRH,etal.CurrTreat.2018Dec;16(4):570-590.
[2]Y,etal.Ther.2015Sep;42(6):719-730.
[3]DUALPAK.(s).
[4]沃克（）英文說明書.
[5]?原研德國IF文件.
[6],D.J.,,E.,,M.,&,C.W.(2022).TheofFoodontheofthe-Acid.indrug,11(2),278-284.
[7]K.(2018).,anovel-acid,intheof:andtodate.in,11,.