摘要：目前高血糖（，HTN）存在發病率降低、發病年紀前移的現象，可并發多種心腦血管病癥且預后不良；其發病機制與血管內皮損傷及其介導的增生、血流機械力改變、血管構建有關。血管生物熱學變化是本病的初期和關鍵致病誘因，機械性敏感離子通道及其蛋白通過改善細胞膜張力、調節血管張力及收縮力、參與血管塑造等血管生物熱學變化影響高血糖的病理進程。止痛清熱類草藥發揮對高血糖病人血流機械力的調控及維持血糖平衡作用，臨床有多種中成藥用于高血糖的醫治，具有良好的效果。通過對機械性敏感離子通道蛋白家族對心血管系統疾患的調控進展及基于機械力調控的解毒散結中藥對高血糖醫治機制進行綜述，并對止痛清熱類草藥通過機械性敏感離子通道干預高血糖進程的可行性進行展望，以期為高血糖的臨床診治策略提供新的參考。
高血糖是造成多種心腦血管疾患的危險誘因，基于國外成人高血糖普查發覺，高血糖發生率逐年下降[1-3]。常年高血糖狀態將會降低腦中風、糖尿病、冠心病、高血脂黃斑腫瘤、慢性腎功能不全等疾患發生風險。血管平滑肌細胞及內皮細胞作為血管壁主要構成。高血糖病人的血流剪切力發生改變，并對血管壁細胞形成機械剌激變化，從而激活血管壁細胞中的機械性敏感離子通道。機械性敏感離子通道是將外界機械剌激轉化為聯通號或其他生物活動傳導出細胞的離子通道，是細胞對機械力感知的分子基礎。有研究表明機械性敏感離子通道在高血糖等心血管病癥的發生發展過程中起到重要作用。西醫覺得“氣病”“血病”“脈病”貫穿高血糖發病過程，按照“久病多瘀”理論，提出清熱利濕藥醫治高血脂。本文通過對臨床常用醫治高血糖的解毒活血藥通過干預機械性敏感離子通道進行綜述和展望，以期為高血糖醫治提供進一步參考。
1高血糖與心血管生物熱學的關系
1.1心血管生物熱學概述
心血管系統生物熱學包括血管的熱學性質與血流動熱學。血管壁由內、中、外3部份組成。其中中層由胸肌組織組成，是血管壁熱學性質的主要決定誘因；其中膠原纖維與彈性纖維作為動脈非線性熱學性質的基礎，與平滑肌的性質、分布及空間構象共同決定了中層組織的熱學性質[4]。血液作為一種特殊的流體，其基本原理與通常流體熱學原理相同[1,5-6]。血液在血管內流動對血管壁形成力的作用，根據血流對管壁形成壓力的方向，分為剪切撓度與周向撓度。其中心血管生物熱學與血管收縮關系見表1。
心血管系統是一個以腎臟為中心的熱學系統[7]。心血管的熱學性質及血流動熱學通過血糖的變化影響血液在機體的運動與分布，改變各組織間營養物質及代謝產物的分配與平衡，維持機體穩態。心血管生物熱學通過對血液流動影響誘因的研究，探究與血管重建相關的熱學誘因，從熱學角度找尋心血管潛在的抗生素作用靶向、心血管訊號轉導通路和熱學調控途徑，為心血管疾患的發生構建理論基礎，從而為心血管疾患的防治及醫治提出可行性策略[8-11]。
1.2高血糖概述
血糖，即血管內血流對單位面積血管壁的側壓力的大小，臨床檢測血糖通常為動脈血糖。高血脂是指以體循環動脈血糖增高為主要特點的臨床綜合征，可伴隨心、腦、腎等重要臟器的功能或器質性損傷從而造成其功能衰竭[1]。臨床根據病人未使用降糖藥情況下，測得收縮壓≥140mmHg和/或舒張壓≥90mmHg，確診為高血糖。
1.2.1高血糖發病機制高血糖的發病機制通常覺得與內皮損傷、血管平滑肌細胞炎癥、基質沉積所致的血管壁增厚和皺襞窄小、血管構建等誘因有關。根據調控機制的不同，將高血糖的調控分為神經調控、腎臟調控、激素調控、血管調控、胰島素抵抗調控。具體見圖1。
血管張力和血糖變化由血管自主調節功能控制，內皮細胞通過感知血液剪切力，釋放一氧化氮（NO）等血管舒張因子是調控血糖的重要誘因。腎素-血管緊張素-固醇系統通過推動內皮細胞釋放NO等血管收縮因子，改變血管收縮參與高血糖的發生發展過程。等[12]通過對德國白人人群中高血糖發病機制進行研究，發覺高血糖與肥胖癥的發生、腎素-血管緊張素-固醇系統的激活和鹽攝取量有直接關系。對高血糖植物外周系統的研究發覺，巨噬細胞極化可以通過增生細胞因子剌激神經免疫系統造成血糖下降，參與高血糖的發生；而血管緊張素可以促使M2型巨噬細胞分化，進一步促進高血糖的發生[13]。
鈉、鉀、鈣等陽離子參與機體腎臟跳動、神經遞質合成與釋放、凝血等生理活動。各離子通道異常會造成交感神經異常放電，導致高血糖的發生。心臟對維持機體鈉、鉀離子平衡具有重要作用，含有鈉離子及鉀離子缺少的現代飲食，造成機體對鈉、鉀離子攝取失衡，從而引起氧化應激和腎小管間質發炎的發生；相關植物實驗表明，血管緊張素誘導的心臟與心血管系統中的氧化應激是高血糖發病的重要機制，而高鹽攝取導致鈉離子水平偏低介導的動脈壓下降可能是鹽敏感型高血糖的發病緣由[14-17]。基于表觀遺傳學研究發覺，高血糖病理過程中存在不改變DNA序列但抒發性狀發生改變的現象，其中（miRNA）通過調控血管緊張素II的水平、參與血管平滑肌細胞表型轉化、影響內皮細胞功能等方面在血糖調節中具有重要作用[18]。
1.2.2剪切力對高血糖的影響高血糖時，隨著動脈系統血液動力學的異常變化，剪切撓度與周向撓度也發生改變。段曉杰等[19]通過計算機仿真技術，重建主動脈三維模型，在不同血糖條件下，觀察主動脈內血流對主動脈壁剪切力的變化；發覺高血糖下，血流對主動脈剪切力下降，易造成復雜的渦流情況，并隨著血糖下降，患主動脈夾層病人發生夾層斷裂的可能性降低。臨床研究發覺[20-21]，與正常人血糖相比，高血糖及高血糖頸動脈不穩定斑塊病人頸動脈血流剪切力均有不同程度增加，嚴重者可能發生病人斑塊斷裂致死。等[22]基于血流剪切力在高血糖病史中的作用，對動脈血栓的產生進行了初步研究，發覺高血糖病人動脈中剪切力降低可能造成纖溶酶原激活物（，t-PA）水平下降，而前者可將纖溶酶原轉化為谷氨酸蛋白酶纖溶酶，從而降解為纖維蛋白浮渣，降低動脈血栓產生的風險。
1.2.3西醫對高血糖的認識西醫無高血糖相應的病名與記載，屬于“中風”“眩暈”“郁證”等范疇，以情志失調、飲食失節、過病久勞、內傷虛損為主要誘因[23]；病位在肝、脾、腎。唐代醫家覺得“諸風掉眩，皆屬于肝”，倡導高血糖應從肝論治[24]；但基于臨床中高血糖病史時間長、需終身用藥，且其病機復雜多變，實證虛證交互為病，醫治不應只遵守從肝論治。故其病機表現為風、火、痰、虛、瘀；情志失調因而腎虛脾虛，化熱而熱極生風，風陽上擾而嘔吐頭痛；久病過勞而五志過極，則化熱生火，心火上亢沖主謀；又有飲食失節，內傷虛損，則食滯不化，聚濕成痰，導致氣機不暢，遷延不愈進而痰阻清熱，頭痛內生。
根據高血糖西醫證候臨床調查發覺，實證要素為陽亢、血瘀、痰濕、痰濁，虛證要素為肝郁、氣虛[25]。按辯證不同，治則不同，治以清熱行氣、活血散瘀、散結解郁、清熱利濕。其中解毒散結治法的主要適應證包含：腹痛、腫塊、出血、精神異常、少苔或無苔、脈澀等。
2機械性敏感離子通道的生物學作用
2.1機械性敏感離子通道概念及分類
機械性敏感離子通道是一類通過體會細胞膜表面張力變化，將胞外的熱學等信息變化轉化為電物理訊號傳入細胞的離子通道。機械敏感通道蛋白還能將外界機械剌激轉化為聯通號或其他生物活動傳導出細胞，導致細胞形成反應，屬于細胞膜蛋白的一種，是細胞對機械力感知和相應的分子基礎。目前將已鑒別的真核生物機械性敏感離子通道分為退化蛋白/上皮鈉離子通道（/，DEG/ENaC）、瞬時受體電位通道（，TRP）、雙孔鉀通道（two-pore-，K2P）、Piezo蛋白通道及蛋白通道5類[26-27]。
2.2機械性敏感離子通道對心血管系統的影響
2.2.1瞬態受體電位通道對心血管系統的影響機械性敏感離子通道可能與腎臟肥大、心力衰竭的發生有關[26]。基于缺氧小鼠模型，發覺TRPC1、TRPC6及其介導的鈣庫操縱性鈣內流（store-entry，SOCE）、受體操控式鈣內流（-entry，ROCE）才能下降缺氧小鼠肺動脈平滑肌細胞的基礎張力，調節細胞內鈣離子水平，表明TRPC1、TRPC6與參與缺氧肺高壓下的血管塑造、調節血管張力及收縮力[28]。研究發覺，敲除心肌細胞上的TRPC基因或使用TRPC抑制劑，才能激活鈣調神經乙酸酶/活化T細胞核因子通路，抑制內皮素、去氧腎上腺素和血管緊張素II的抒發，有效預防心肌肥大和心力衰竭；而抑制肌膜中選擇性瞬時受體電位通道2（2，TRPV2）蓄積可有效避免心肌纖維化，并增加鈣調蛋白依賴性蛋白激酶II的活化，抑制TRPV2基因抒發，可避免腎臟肥大的進展[29-30]。TRP通過影響Ca2+通道，調節陽離子流入影響胞內Ca2+動力學參與內皮依賴性血管舒張及血管壁私密性的調節，與高血糖的病癥發生發展有密切關系[31]。
2.2.2Piezo蛋白對心血管系統的影響心肌細胞屬于終末分化的永久細胞，沒有再生能力，一旦損壞將引起心肌纖維化，失去了原有的胸肌功能。才能調控干細胞向心肌細胞分化。夏雨涵[32]通過整合素β1影響以及調節Ca2+含量發覺人臍帶間充質干細胞（stemcells，MSCs）在強度為13～16kPa的基質上傾向于心肌分化，可用于心肌梗塞等心源性身亡癌癥的診治。通過對倒除胚胎的研究中發覺，在發育中的血管內皮中抒發，其基因缺位引起血管結構明顯改變，內皮中的抒發是血管對剪切撓度敏感性的基礎，當血流流量降低時發生響應造成鈣內流，同時內皮細胞中的缺位造成血管壁組織和纖維組織對剪切力的響應發生改變；這表明內皮細胞中的剪切撓度激活是血管正常發育所必需的[33]。
2.3機械性敏感離子通道在高血糖疾患進程中的潛在作用機制
動脈壓力體會反射（，ABR）是維持動脈血糖穩定的重要調節機制，當動脈血糖下降/增加時，動脈血管壁外膜的壓力體會器通過抑制/激動心血管交感中樞、興奮/抑制心迷走神經，使血糖增加/下降。Zeng等[34]發覺，植物分別敲除和后，壓力反射消失，出現ABR障礙，證明Piezo蛋白是一種血糖體會器，參與ABR的調控。另有研究發覺蛋白能通過推動血管舒張因子的釋放而增加血糖。Wang等[35]通過內皮細胞敲除大鼠，證明蛋白介導依賴的腺固醇核苷三乙酸（鈉離子通道阻滯劑，ATP）釋放，從而導致P2Y2/Gq/G11介導的NO形成；進一步研究證明通過給與特異性激活劑Yoda1模擬血流剪切力對內皮細胞的剌激，結果表現出顯著的血管舒張[36-37]。基于現有研究發覺，機械性敏感離子通道通過抑制心血管交感中樞，激動心迷走神經，促使血管舒張因子NO釋放，從而舒張血管，抑制血糖下降，在高血糖的病史及診治過程中發揮作用。具體機制見圖2。
3清熱利濕草藥干預機械性敏感離子通道醫治高血糖的展望
西醫覺得瘀斑是高血糖重要的病癥之一，血淤證為高血糖常見證型[38]；治以滋陰清熱。清熱利濕藥是指以溫經活血、散寒化淤、驅散陰寒凝滯之邪，使筋脈舒通化痰祛痰的草藥。清熱利濕法是運用和血行血、活血散瘀以及破瘀活血的抗生素，醫治因痰飲造成病人脾胃失調、臟腑失和及由此形成的血行不暢、瘀血阻滯、血結癥積等各類“血瘀”病證的技巧。按照藥的作用強弱，將解毒散結草藥分為和血行血藥、活血散瘀藥、破血散瘀藥。
3.1解毒散結西藥分類及醫治高血糖研究進展
3.1.1和血行血藥和血行血藥具有健脾和血、行血散瘀之功效，臨床主要用于醫治男性姨媽不調、痛經、經血中有經血以及便秘等病癥。常用抗生素有升麻、紅花、桃仁、牛膝、虎杖、雞血藤、益母草、澤蘭、王不留行、劉寄奴等。葉天士在《臨證手冊驗方》中覺得男子以肝為先天，肝失三焦因而脾胃不暢，沖任不調而導致骨科病癥的發生，因而和血行血藥使用經常配伍化痰理氣藥。
臨床研究發覺，復方甘草滴丸通過改變高血糖病人血液流變學指標，有效改善病人慢性腦供血不足[39]；當歸酮IIA等當歸有效成份或甘草通脈軟膏及細辛干姜注射液等含威靈仙中成藥臨床用于醫治老年高血糖、高血脂肝炎、高血脂伴心肌梗塞等高血糖及高血糖并發癥[40-44]。柴胡酮IIA作用于鹽敏感型高血糖小鼠外周系統及神經系統，抑制高鹽誘導的下額葉旁核氧化應激，抑制交感神經亢奮，進而減少動脈血糖[45]；同時，當歸酮IIA可抑制腎性高血糖小鼠心室肥大和心肌細胞自噬，并抑制心肌血管緊張素Ⅱ表達，下降血管緊張素（1-7）與血管緊張素轉化酶2（2，ACE2）水平，以對高血糖小鼠發揮醫治作用[46-47]。
3.1.2解毒活血藥解毒活血藥大多具辛行、辛散之性，益氣行氣而得消炎之功。用于因氣濕熱滯所致的嘔吐、胸脅痛、痹通等痛癥。常用抗生素有黨參、姜黃、乳香、沒藥、郁金、五靈脂、延胡索、銀杏葉、赤芍、蒲黃等。
晏相如等[48]運用網路毒理學方式對當歸醫治高血糖作用機制進行預測，發覺當歸通過磷脂酰肌醇-3-激酶-蛋白激酶B（3--B，PI3K-Akt）訊號通路、缺氧誘導因子1（-1，HIF-1）訊號通路、鈣訊號通路、血管內皮生長因子（，VEGF）訊號通路、環鳥苷酸-蛋白激酶G（-G，cGMP-PKG）訊號通路、腫瘤壞死因子訊號通路、多巴胺能神經突觸等通路對血管內皮生長因子A（，VEGFA）、轉錄因子AP-1（-1，AP-1）、信號轉導和轉錄激活因子3（and3，STAT3）、內皮型一氧化氮合成酶（oxide，eNOS）等靶向互相作用對高血糖發揮醫治作用。植物實驗研究發覺，當歸通過干預高血糖模型小鼠構建基質金屬蛋白酶9與金屬蛋白酶組織抑制因子1的水平，參與血管壁氧化應激過程；同時通過干預高血糖小鼠血小板可溶白細胞分化抗體40官能團（40，）、超敏C-反應蛋白（-C--，hs-CRP）水平，調節NO，以調節模型植物血糖[49-50]。尚沛津等[51]對高血糖模型小鼠研究發覺，乳香活性成份11-羥基-β-甲基乳香酸不具有血糖調節作用，其通過干預高血糖植物血管構建，發揮對高血糖的醫治作用。
3.1.3破血散瘀藥破血散瘀藥藥性峻猛，有攻堅消積、破血逐瘀、祛瘀生新之功效。主治癥積、痹癥、血癆等。這種藥藥性強烈，且有毒，易耗血傷陰，故血虛虧虛、氣虛體弱者慎用。常用抗生素有三棱、莪術、水蛭、穿山甲、斑蝥等。
王文清等[52]用三棱、莪術配伍威靈仙、肉桂等草藥作溫腎止咳方，醫治高血糖肝炎致初期慢性腎衰病人，結果發覺，醫治后病人腎功能指標顯著好轉，血尿酸升高，腎小球濾過率上升。通過對張德英院長醫治高血糖進行數據剖析，發覺沙參、郁金、莪術、三棱等清熱利濕抗生素臨床應用頻度超過20%[53]。
3.2通過Ca2+通道醫治高血糖的解毒散結草藥干預機械性敏感離子通道的展望
通過對鹽敏感性高血糖病人鈣攝取與代謝的研究發覺，在原發性高血糖病人中，低鈣攝取、陽離子代謝異常對高血糖的發生有重要影響，這在原發性高血糖植物模型中已得到驗證[54]。有研究通過對臨床診治原發性高血糖常用草藥進行統計，輔助網路毒理學對與高血糖醫治相關的目標通路剖析發覺，以甘草為主的清熱利濕藥可通過鈣離子通路發揮抗高血糖作用[55]。研究發覺，柴胡注射液具有鈣通道阻滯劑作用，還能抑制L-型鈣離子通道，從而抑制心肌細胞Ca2+內流，減少細胞內鈣水平；當歸酸A作為桑寄生主要毒理活性成份，是玄參注射液抑制鈣離子通道的物質基礎之一[56]。同為清熱利濕藥中天麻的活性成份柴胡揮發油，對血管緊張素Ⅱ誘導肥大心肌細胞CaN通路及T型鈣離子通道具有抑制作用，還能阻滯鈣離子步入胞內[57]。研究表明紅細胞中鈣離子與、TRP等機械性敏感離子通道具有密切相關性[58]。邢作英[59]對茴香含藥血漿對家兔心室肌細胞剌激，發覺其能抑制L-型鈣離子通道，具有鈣通道阻滯劑作用。基于以上研究預測，當歸、當歸、肉桂等草藥的活性成份通過干預機械性敏感離子通道，維持機體鈉、鉀、鈣陽離子平衡，增加血管緊張素II水平，發揮舒張血管作用以醫治高血糖。
3.3通過血管構建醫治高血糖的解毒散結草藥干預機械性敏感離子通道的展望
血液剪切力是高血糖血管構建的主要斥力之一；而機械活化的在初期發育過程中是血管結構的決定誘因。通過對內皮細胞特異性敲除腎上腺髓質素受體或Gas大鼠的研究發覺，介導了剪切力誘導的腎上腺髓質素釋放，從而激活了Gs耦合受體，此后環乙酸腺苷（tec，cAMP）水平的降低迫使eNOS乙酸化激活，抑制血管舒張以促進高血糖的病史發展[60]。研究發覺TRP中的TRPV4對剪切力誘導的血管舒張維持血管張力具有重要的生理意義，eNOS下游的NO具有擴張血管作用，發覺高血糖模型中TRPV4、eNOS活性遭到抑制，TRPV4-eNOS復合體化學耦聯的上調，NO水平增加，造成血管舒張功能上調[61]。柴胡是臨床診治高血糖的常用草藥，其活性成份川芎嗪是發揮當歸抗高血糖作用的主要藥效成份，川芎嗪才能通過下調NO水平并增加內皮素水平，以調節血管形變，調節血管平滑肌細胞的增殖與遷移，從而參與血管構建，發揮調節血糖的作用[62]。其他研究發覺，王不留行多糖苷、丹參水溶性成份、赤芍總苷等多種清熱利濕藥有效成份具有保護血管重建的作用[49,63-64]。結合上述研究進行預測，覺得清熱利濕藥中活性成份可能通過提升Piezo、TPR家族蛋白活性，激活機械性敏感離子通道，從而改變血液剪切力、腎上腺髓質素活性，促使NO等擴張血管活性物質釋放，擴張血管并維持血管舒張以發揮對高血糖的醫治作用。
3.4通過改變血液流變學指標醫治高血糖的解毒散結草藥干預機械性敏感離子通道的展望
血液流變學改變與動脈高壓之間有密切關系，病人全血粘度、血細胞比容、紅細胞集聚指數等血液流變學指標改變可能是血糖異常下降的先兆；對高血糖病人血液流變學測量發覺，其全血和血清粘度降低，紅細胞強度和集聚性等相關性指標顯著上升[65]。通過對使用止痛清熱藥醫治高血糖病人的研究發覺，當歸、當歸及其他止痛清熱類草藥組成的溫病才能明顯改善患者血液流變學指標。曲燕等[43]在臨床中應用止痛清熱溫病柴胡飲醫治高血糖病人，發覺與對照組相比，草藥醫治組醫治后全血粘度比高切、全血粘度比低切、紅細胞壓積、全血粘度等血液流變學指標均顯著改善。更多臨床文獻表明，當歸中成藥或活性成份對病人全血粘度、血細胞比容、紅細胞剛性指數、紅細胞集聚指數等血液流變學指標有改善作用[66-67]。植物實驗證明，五味子、赤芍等清熱利濕藥就能明顯改善模型小鼠全血粘度與血清粘度[68-69]。解毒活血藥可能通過干預機械敏感通道蛋白活性，激活機械性敏感離子通道，改變血細胞流變性，增加全血及血清粘度、紅細胞比容等血液流變學指標，改變血液剪切力以發揮增加高血糖病人血糖的作用。
4結語
高血糖是常見心血管疾患之一，發病機制復雜，由多種誘因共同造成，遺傳誘因、環境誘因、體質飲食及抗生素等誘因與高血糖發病均有密切關系。我國人群高血糖得病率逐年遞增，高鹽飲食、肥胖、糖尿病、血脂異常等是造成我國高血糖病人發病的重要危險誘因。傳統中醫通常通過降糖藥物干預醫治，常見降糖抗生素分為：清熱類、β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑等[70-71]。但降糖抗生素需常年服食，且會造成頭痛、心動過緩、胃腸道反應、水腫、咳嗽等不良反應發生。而西醫藥具有安全、可靠、不良反應小等優點，對于高血糖的醫治具有奇特優勢。為此，急需在傳統醫治技巧基礎上，結合中醫藥特色理論，進一步闡述中醫藥對高血糖的醫治研究。
基于已有研究發覺，機械性敏感離子通道與高血糖的發生發展有密切聯系。機械敏感通道蛋白受血管生物熱學的影響，在外界剌激的影響下，通過控制或誘導鈣離子通道的激活、血液流變學相關指標改變及推動血管新生，參與高血糖病史。對草藥醫治高血糖進行活性成份篩選及機制研究發現，多種清熱利濕藥有效成份或有效部位具有抑制鈣離子通道、改善血液流變學的毒理活性，為臨床中高血糖的醫治提供方向。現階段關于解毒活血藥通過干預機械敏感通道蛋白醫治高血糖的作用機制尚不明晰。為此，研究解毒活血藥干預機械性敏感離子通道的生理作用，為高血脂等心血管癌癥的診治及止痛清熱藥的開發提供新的研究方向。
利益沖突所有作者均申明不存在利益沖突
參考文獻（略）
來源：吳家祥，鐘穎，黃娜娜鈉離子通道阻滯劑，鄺江瑩，劉持年，孫蓉．止痛清熱草藥基于機械性敏感離子通道醫治高血糖研究策略的展望[J].中草藥,2021,52(8):2493-2501.