糖基化修飾調控細胞內好多重要的生理功能。譬如說，蛋白質的正確折疊和運輸離不開糖基化的參與，再者，細胞膜上的糖蛋白和糖脂在細胞之間的交流過程中也飾演著不可或缺的角色。為此，傳統的觀點覺得蛋白質和脂質是糖基化修飾的主要載體，但這一觀點現在或將被改寫。
2021年5月17日，來自哈佛學院物理系的R.和RyanA.Flynn研究團隊在Cell刊物上發表了題為SmallRNAsarewithN-andontheofcells的研究文章，首次報導RNA是不僅蛋白質和脂質之外第三個主要的糖基化載體，并闡明了其在細胞膜表面可能具有重要的生理功能。
該研究工作基于她們之前開發的一種糖基化組學的鑒別方式【1，2】。簡而言之，通過給前體糖基標記上一個疊氮官能團（比如本研究用到的），一旦它們被整合到細胞內的糖蛋白(也包括糖類)組以后就可以與探針交聯，因而被富集以及進行后續的鑒別剖析。利用這樣一個系統，作者在被標記的細胞中富集到了高含量的RNA樣品，這說明RNA上可能也存在糖基化。但在此之前，還沒有人將糖基化與RNA聯系在一起，于是作者由此展開了探究。
作者首先借助RNA印紀實驗證實處理可以含量梯度和時間梯度的下降細胞內的水平，并排不僅體系中DNA與蛋白質的干擾。據悉，她們在處理的大鼠腸道和肝臟組織中也同樣監測到了被標記的RNA。這種實驗結果表明無論是在體外培養的細胞系還是動物體內都是廣泛存在的。
在此基礎上，作者嘗試去回答圍繞的兩個核心問題。第一，細胞中什么RNA上存在糖基化修飾？第二，上糖基的結構是哪些？通過蔗糖梯度離心實驗，作者發覺這種糖基化的RNA主要是小RNA(與蛋白質的糖基化不同，這種修飾在RNA上的聚糖主要是一些小分子的官能團，且種類愈加集中。比如，在293T和H9細胞的中富集到大量的鹽藻糖,而在HeLa細胞的則包含大量的唾液酸修飾。據悉，作者發覺的形成依賴于精典的蛋白質N-糖基化的代謝途徑。
最后，作者企圖去找尋那些潛在的生理功能。首先，作者發覺那些主要富集在活細胞的細胞膜外部，由此作者推斷這種定位于細胞表面的可能會與細胞膜上的糖蛋白和糖脂具有類似的功能，比如參與細胞之間的交流，聯接等等。進一步的研究則表明，這種細胞膜上的除了可以被RNA抗原所特異性辨識，還可以與同樣定位在細胞膜上的唾液酸結合免疫球蛋白樣凝集素受體()結合，這說明不僅糖蛋白和糖脂，也可以充當受體的直接官能團，并在免疫調控中發揮重要的生理功能。
總的來說，該研究團隊的發覺具有非常重大的科學意義：首先，她們闡明RNA也可以作為糖基化的載體細胞膜糖蛋白，但是否認了在體內是廣泛存在的，首次將糖生物學與RNA聯系在一起，開辟了一個新的研究領域。其次，她們的研究發覺可以充當細胞膜受體的直接官能團。考慮到受體在免疫調控中的重要功能【3】，這意味著在寄主免疫防御、腫瘤免疫逃逸、自身免疫性疾患等生理和病理過程中可能發揮重要作用，而這項研究則推開了這一研究領域的房門。
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專家點評
伊成器院士（上海學院生命科學大學，清華-北大生命科學聯合中心）
糖基化調節著多種重要的生命過程，并一般修飾蛋白質和脂類。在近來發表于Cell的一個工作中，Flynn博士和他的朋友報導了一個有趣的發覺：RNA也發生了糖基化。她們通過代謝標記、RNA測序等物理與生物學手段，發覺一組小RNA可以被糖基化，其中Y-RNA和一些snRNA、分子優先被糖基化。她們進一步表明，由N-聚糖而不是O-聚糖組成，而且含有唾液酸與巖藻糖。更令人驚奇的是，這種糖基化的小RNA可以定位于細胞表面，但是被糖基化結合受體所辨識。
其實在RNA上發覺了超過100種不同類型的修飾，但從來沒有報導過聚糖可以作為一種“修飾”，發生在RNA上。之前，只有簡單的醇類RNA修飾是已知的，比如，及其衍生物。為此，復雜聚糖作為一種新型RNA修飾，無疑是一個非常意外和新穎的發覺。這一工作聯接了糖生物學和RNA生物學兩個完全不同的領域，并為未來的研究工作開辟了嶄新的方向。
與許多“開天辟地”的重要發覺一樣，這一工作也留下了眾多疑點，有待未來的科研工作進行闡釋：（1）糖基化RNA的分子結構沒有被定義。聚糖是直接聯接在RNA上，還是在N-聚糖和RNA之間有一個聯接分子或聯接結構？作為一種新型的RNA修飾，其精確物理結構的鑒別至關重要；（2）的修飾酶及催化途徑尚不明晰。雖然作者表明參與糖蛋白生物合成的已知酶也作用于，但將聚糖（或則第一步反應是催化脂類？）與RNA聯接上去，是否是一個酶促過程尚不清楚。尤其是考慮到催化聚糖的酶與蛋白質、脂質是共享的，倘若有一種特異性催化糖基化RNA的酶，對于這些新修飾未來的生物學功能與機制研究將是至關重要的；（3）糖基化RNA的細胞定位及其定位機制有待進一步解析。也許可以基于聚糖和RNA的相鄰性，設計毗鄰標記，因而實現其活細胞上的成像；（4）糖基化RNA的修飾水平未知，其生物學功能與意義有待解析。
基于糖基化RNA分子細胞表面定位的特性，不僅其生物學功能與調控之外，恐怕會給人一系列的想像空間：從合成生物學的角度，是否可以作為單細胞的一種新型二元條碼？尤其是RNA可擴增的特性，恐怕會促使這一條碼十分方便；從臨床醫學的角度，是否可以作為癌癥診治的全新生物標志物？甚或是否會被分泌，因而具有外泌體的一些特點和用途？其實，在形成諸多假定之前，或許須要通過大量的工作，首先解答包括上述提到的一些的基本和關鍵問題細胞膜糖蛋白，因而有序推進這一全新領域的發展。
參考文獻
1.Hang,H.C.,Yu,C.,Kato,D.L.,and,C.R.(2003).Aofmucin-typeO-.Proc.Natl.Acad.Sci.,14846–14851.
2.Saxon,E.,and,C.R.(2000).Cellbya.,2007–2010.
3.Duan,S.,and,J.C.(2020).asCellin.Annu.Rev..38,365–395.