一般往年對健康的定義指沒有病癥。2021年1月來自于英國of的LópezOtín院士和美國研究所的Guido院士，在《Cell》上發(fā)表里程碑綜述，對健康標(biāo)志的新定義。從八個核心標(biāo)志和維度詳盡論述了健康。
健康的標(biāo)志
介紹
病理學(xué)和病理生理學(xué)一般關(guān)注病支原體鑒別和致病機(jī)制，而生物技術(shù)和毒理學(xué)則尋求對癌癥的補(bǔ)救舉措。故在生物醫(yī)學(xué)研究中，健康一般被定義為沒有病癥狀態(tài)。因為癌癥發(fā)生的多樣性，將健康定義為不存在任何類型的癌癥狀態(tài)是不切實際的。健康的另一種定義可能伴隨著身體和精神健康的變化，以及可通過特定醫(yī)學(xué)手段測量的臟器正常功能。本文努力對健康再定義，并以探討其潛在的生物學(xué)“標(biāo)志”。
本文建議“健康標(biāo)志”不僅是機(jī)體活力的指標(biāo)，而是“謹(jǐn)慎地”參與其穩(wěn)態(tài)維持。理想健康標(biāo)志的條件：１、與健康狀態(tài)相關(guān)；２、標(biāo)志的波動具有極大的致病性；３、對其實驗或醫(yī)學(xué)干預(yù)可有廣泛的健康活動。在此基礎(chǔ)上提出了滿足條件的八個健康標(biāo)志（圖１）。
圖1：健康的標(biāo)志
該圖匯集本綜述中提出的八個健康標(biāo)志。分為三類：空間界定、隨時間推移保持體內(nèi)平衡以及對應(yīng)激的充分反應(yīng)。
標(biāo)志1：屏障完整性
所有生物都須通過選擇性構(gòu)建屏障保護(hù)自身。如沒有固有屏障確保機(jī)體的完整性，容許屏障構(gòu)建電生理和物理梯度，對不同物質(zhì)的滲透和交換，補(bǔ)充代謝通路，發(fā)揮細(xì)胞間或細(xì)胞器間互相作用（圖2）。
圖2：屏障完整性的破壞和局部波動對健康的影響
（A）在細(xì)胞和生物體水平上屏障改變的結(jié)局
（B）局部波動的抑制機(jī)制及其過度激活的后果
1.1線粒體膜完整性
線粒體內(nèi)膜須保持接近不可滲透性，以維持氧化乙酸化的電物理梯度。通過特異性通道、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和特殊無固醇、含心磷脂的脂類單層，以及通過瞬時線粒體私密性變化，有助于離子和代謝物的運(yùn)輸，伴隨著活性氧（ROS）形成。線粒體外膜須保留有潛在危險分子，當(dāng)它易位到細(xì)胞溶質(zhì)和細(xì)胞核時會觸發(fā)依賴的細(xì)胞死亡途徑。
線粒體膜私密性（MMP）可以對外膜（MOMP）和內(nèi)膜（MIMP）形成不同的影響,構(gòu)成細(xì)胞自噬的內(nèi)源性途徑和細(xì)胞壞死的中心調(diào)控風(fēng)波。BCL2家族（如：BAX）介導(dǎo)細(xì)胞自噬優(yōu)先與MOMP結(jié)合；壞死與MIMP私密性轉(zhuǎn)換孔道開放相關(guān)。敲除MOMP誘導(dǎo)劑BAX可為腦炎、心臟病發(fā)作大鼠模型提供保護(hù)。敲除MIMP興奮劑可增加多臟器缺血再灌注損傷的嚴(yán)重程度，減少草酸鹽導(dǎo)致的急性腎損傷，改善高糖導(dǎo)致的認(rèn)知功能增長、肝脂肪變性、骨質(zhì)疏松癥。
1.2核膜完整性
與其他細(xì)胞器膜一樣，包含能使分子選擇性的孔道。核膜孔道容許小分子代謝物和蛋白質(zhì)自由擴(kuò)散，同時可轉(zhuǎn)運(yùn)較大的蛋白質(zhì)，促使mRNA輸出，并將DNA保留在核內(nèi)。參與轉(zhuǎn)運(yùn)的核孔受損與衰老和一些低毒疾患有關(guān)。核DNA可能會與來自入侵病衣原體的DNA“混淆”，被胞質(zhì)模式辨識受體感知，觸發(fā)cGAS/STING途徑，并激活促發(fā)炎和促衰老途徑。
1.3細(xì)胞膜完整性
細(xì)胞膜屏障功能對維持細(xì)胞活力及，防止細(xì)胞內(nèi)容物泄漏到胞外形成促炎效應(yīng)非常重要。離子穩(wěn)態(tài)失調(diào)，可能由成孔蛋白激活導(dǎo)致細(xì)胞膜被動斷裂。如：自噬成孔蛋白被-3激活，促使自噬后壞死。發(fā)炎中激活，促使細(xì)胞焦亡。
1.4血腦屏障（BBB）完整性
BBB由神經(jīng)血管單元內(nèi)的多種類型細(xì)胞產(chǎn)生復(fù)雜緊密聯(lián)接的特殊結(jié)構(gòu)。可主動制止許多親脂性小分子通過BBB被動擴(kuò)散，并將代謝廢物和淀粉樣蛋白從腦部間質(zhì)液中轉(zhuǎn)運(yùn)到血液中。BBB功能障礙與神經(jīng)系統(tǒng)癌癥有關(guān)。BBB功能障礙可由異常內(nèi)皮細(xì)胞和/或星形膠質(zhì)細(xì)胞訊號傳導(dǎo)造成，造成血液來源的神經(jīng)毒性蛋白的局部迸發(fā)，以及受遺傳影響的神經(jīng)變性相關(guān)蛋白的清理降低。
1.5肝臟屏障的完整性
肝臟屏障由黏液、上皮層和上皮間充質(zhì)屏障組成。在肝臟上皮頂端和基底兩側(cè)間有選擇性屏障，容許溶質(zhì)在細(xì)胞旁轉(zhuǎn)運(yùn)。上皮間充質(zhì)屏障在肝臟免疫細(xì)胞中起重要作用。集聚在肝臟相關(guān)淋巴組織的腸上皮細(xì)胞，有助于耐旱支原體防御和上皮細(xì)胞修補(bǔ)。肝臟菌群的生態(tài)失調(diào)會損害肝臟屏障功能，且與多種癌癥密切相關(guān)，包括發(fā)炎性腸病、乳糜瀉、I型糖尿病、II型糖尿病和川崎病。膳食成份對肝臟微生物非常重要。纖維缺少膳食的肝臟微生物會破壞腸黏液屏障，提升真菌性結(jié)腸癌的易感性。
1.6呼吸道屏障完整性
由鞭毛細(xì)胞、粘液細(xì)胞和未分化基底細(xì)胞組成的呼吸道黏膜，容許在空氣和血液之間交換O2和CO2，同時確保氣道表面有適當(dāng)長度的液體和成份。急性呼吸困窘綜合征的主要特點是滲出液降低和肺水清理障，粘液鞭毛、抗菌物質(zhì)和細(xì)胞間聯(lián)接的缺陷，以及局部微生物的變化。
1.7皮膚完整性
皮膚是人體最大的臟器，覆蓋其整個外表面，并發(fā)揮許多對維持健康的功能作用。皮膚構(gòu)成了多層屏障，可避免微生物病支原體、物理或物理損傷和過度失水，調(diào)節(jié)熱量和合成維生素D。皮膚屏障中多種真菌，通過提高其屏障功能提供健康益處。但是，皮膚微生物也會導(dǎo)致?lián)p害并推動各類病變。不僅起源于皮膚的皮膚病外，衰老和大多數(shù)四肢性疾患也會造成皮膚形態(tài)和功能的特點性改變。
標(biāo)志2：抑制局部波動
DNA修補(bǔ)失敗、表觀遺傳細(xì)胞的遺失和功能障礙的積累，人體不斷遭到慢性或顯著的局部波動。據(jù)悉，病支原體入侵，機(jī)械、化學(xué)或化學(xué)外傷等誘因常造成局部波動并破壞屏障。為了維持健康狀態(tài)，必須限制波動，防止其擴(kuò)散到腰部，造成四肢性疾患（圖2）。
2.1屏障結(jié)疤
在胞內(nèi)，核膜斷裂可能會自愈。通過運(yùn)輸所需的內(nèi)體分選復(fù)合物（ESCRT）的途徑可限制溶酶體損傷和局灶性細(xì)胞膜通透。因而在腎移植中，ESCRT-III復(fù)合物可以通過抑制壞死性自噬以避免細(xì)胞過度死亡。組織層面，在皮膚下層消除角質(zhì)產(chǎn)生細(xì)胞會觸發(fā)基礎(chǔ)水平的細(xì)胞快速代償性增殖，伴有抗微生物滲出液的滲出。細(xì)胞水平，局部外傷導(dǎo)致的損傷會引起在彌補(bǔ)缺口的快速創(chuàng)口結(jié)疤反應(yīng)。老年人的創(chuàng)口結(jié)疤能力增長，并降低了對慢性和全身并發(fā)癥的易感性。過度的創(chuàng)口結(jié)疤會造成組織纖維化和傷疤組織，這涉及局部過量TGF-β的形成。
2.2減少異物影響
異物一般侵入皮膚或黏膜屏障，當(dāng)不能通過吞噬作用消除時，將它們與周圍組織隔絕并限制進(jìn)展。最快速消除機(jī)制之一是細(xì)胞外捕獲網(wǎng)，中性粒細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞通過釋放DNA和抑菌蛋白建立胞外捕獲網(wǎng)。可用于局部控制病支原體入侵，但發(fā)生在腰部水平，可有致病性。局部血管收縮和血栓除了有助于止血，還有助于避免入侵病支原體傳播和毒素擴(kuò)散。囊泡化是較慢過程，異物被成纖維細(xì)胞和膠原蛋白包圍，通過異物反應(yīng)將其與健康組織隔離。碎片、寄生蟲入侵和病變抑制期間一般會發(fā)生這個過程。
2.3增生的自限性
生理條件，增生受空間和時間的限制。空間限制確保增生的局部作用，防止繼發(fā)的四肢反應(yīng)。時間限制或消散是去除增生的主要誘因。發(fā)炎消散避開了久性臟器功能障礙和纖維化造成的組織損傷，比如皮膚傷疤組織、肺氣腫和肺纖維化、肝臟纖維化、腎臟腎小球纖維化或腦部中神經(jīng)膠質(zhì)增生。解痙藥包括布洛芬和促炎因子抑制劑用于醫(yī)治慢性發(fā)炎性癌癥，可能具有相對健康廣泛的改善作用。
2.4抗肺癌免疫監(jiān)視
免疫監(jiān)視失敗，一般由遺傳和表觀遺傳改變的積聚造成，最終造成病變發(fā)生。抑制病原微生物感染的機(jī)制也可適用于依賴IFN、危險相關(guān)分子模式（DAMP）提供訊號的抗肺癌免疫反應(yīng)。一般在癌癥五級淋巴結(jié)構(gòu)中，免疫抑制可以成功誘導(dǎo)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞。抑制纖維化包裹有利于肺癌細(xì)胞增殖并制止T淋巴細(xì)胞步入肉瘤。病變細(xì)胞通過表觀遺傳主動或“隱藏”腫瘤相關(guān)抗體，逃避免疫監(jiān)視。因而，抗肺癌免疫療法雖然初期成功，晚期還是會失敗。
2.5細(xì)胞衰老和消除
基因毒性物質(zhì)、炎癥因子和代謝訊號可誘導(dǎo)細(xì)胞衰老，包括幾乎不可逆的細(xì)胞周期停滯和衰老相關(guān)分泌表型（SASP）的獲得。其實衰老細(xì)胞在局部損傷后可能具有推動創(chuàng)口結(jié)疤和抑制癌癥的積極作用，但它們在組織和四肢水平的積累分別造成臟器功能障礙和老化。
標(biāo)志3：周期和更新
在接近完美的空間隔絕下，因為屏障功能的維持與之適當(dāng)調(diào)整的抑制機(jī)制，每位亞細(xì)胞、細(xì)胞和超細(xì)胞單位就會經(jīng)歷由內(nèi)源性損傷或外源性應(yīng)激。為了防止退化，大多細(xì)胞成份和大多類型細(xì)胞必須不斷更新，這意味著它們必須經(jīng)過主動死亡和確切更新（圖３）。
圖3：組織和細(xì)胞中的周期和更新機(jī)制
生物體不同成份的適當(dāng)周期和更新對于維持健康狀態(tài)至關(guān)重要。細(xì)胞的更新受細(xì)胞死亡/胞吞作用/替換的三聯(lián)體調(diào)節(jié)，可用于醫(yī)治
3.1細(xì)胞死亡?移除和替換
皮膚表面角質(zhì)層細(xì)胞發(fā)生脫屑，由基底層細(xì)胞增殖代替。黏膜表面細(xì)胞可以經(jīng)歷細(xì)胞分化或自噬過程，并通過相鄰細(xì)胞替換。內(nèi)臟臟器的細(xì)胞必須通過吞噬作用去除死亡細(xì)胞，該過程稱為胞吞作用。為此，瀕于死亡細(xì)胞須發(fā)出“來找我”信號，膜表面的“吃掉我”信號促使瀕于死亡細(xì)胞被吞噬細(xì)胞辨識和吞噬，并防止祛痰訊號毋須要的過度反應(yīng)。病變細(xì)胞傾向于調(diào)低其表面的“吃掉我”信號并下調(diào)“不吃我”信號以逃避吞噬和程序性死亡。細(xì)胞更新的挑戰(zhàn)在于怎樣精準(zhǔn)匹配細(xì)胞遺失、處置和增殖（圖3）。為了替換死亡細(xì)胞，干細(xì)胞庫必須保持其大小、基因組完整性和表觀遺傳特點，這特點隨著年紀(jì)的下降常常會遺失。
3.2端粒
端粒被覺得是一種重要的細(xì)胞內(nèi)更新機(jī)制。低水平的端粒是通過敲除特定端粒基因（ATG）集聚包涵體，線粒體向增加氧化效率轉(zhuǎn)化，造成細(xì)胞功能障礙和死亡。肥胖具有潛在營養(yǎng)物質(zhì)和營養(yǎng)激素過多的特性，部份是因為凋亡遭到抑制，可加速衰老和與年紀(jì)相關(guān)疾患的表現(xiàn)。端粒是最重要的細(xì)胞質(zhì)周期調(diào)節(jié)機(jī)制，這解釋了通過基因操作、熱量限制、禁食周期、生酮飲食、抑制胰島素訊號通路等延長了模式生物的健康和壽命。事實上，凋亡可保護(hù)細(xì)胞免予過早死亡，減輕發(fā)炎，并改善抗肺癌免疫監(jiān)視。
標(biāo)志4：回路整合
生物體的回路整合有利于組織層級內(nèi)部和層級之間的保持整個系統(tǒng)穩(wěn)定性（圖4）。
圖4：回路和振蕩的集成
生物體健康的維持涉及不同回路之間的雜訊，并與中樞和外周生物節(jié)律波動同步，以及它們的穩(wěn)態(tài)整合水平
4.1細(xì)胞內(nèi)回路
每位分子、分子復(fù)合物或細(xì)胞器都可以參與多個功能回路。細(xì)胞內(nèi)代謝物可充當(dāng)?shù)诙攀梗话闶芷渌T因的調(diào)節(jié)，每位蛋白質(zhì)都有多種功能。基因的轉(zhuǎn)錄受表觀遺傳修飾和轉(zhuǎn)錄因子的復(fù)雜互相作用，編碼和非編碼RNA在穩(wěn)定性方面互相影響，進(jìn)而創(chuàng)建一個細(xì)胞從DNA-RNA-蛋白質(zhì)的調(diào)控系統(tǒng)網(wǎng)路。
4.2由內(nèi)外向的回路和內(nèi)向內(nèi)的回路
細(xì)胞內(nèi)應(yīng)激可以傳遞到細(xì)胞外空間細(xì)胞膜蛋白，以推動四肢適應(yīng)性反應(yīng)，改變細(xì)胞表面的一系列不同的DAMPs。同樣，線粒體應(yīng)激和葉綠體應(yīng)激也會傳遞到外部世界。覺得臟器中起特殊作用的細(xì)胞，在接收特定的輸入訊號，容許形成局部物理含量梯度，確保局部和旁分泌作用而不是四肢內(nèi)分泌作用。確保以空間限制形式接收外界訊號。
4.3臟器功能單位、器官、血管和系統(tǒng)回路
臟器由實質(zhì)和支持細(xì)胞組成。接觸和基于細(xì)胞因子的回路推動臟器的最小功能單位。激素、細(xì)胞因子、生長因子、警報素和免疫球蛋白聯(lián)接四肢不同的臟器。多個臟器通過這種回路推動局部和四肢應(yīng)激激素反應(yīng)。
標(biāo)志5：節(jié)律性振蕩
時間控制以及時間本身對分子和細(xì)胞調(diào)控至關(guān)重要。晝夜等生理節(jié)律性有助于維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)。研究最多的節(jié)律性振蕩是進(jìn)化上保守的生物鐘。下額葉視交叉上核從感光黃斑細(xì)胞接收有關(guān)環(huán)境光暗的信息，通過自主神經(jīng)支配和調(diào)節(jié)內(nèi)分泌訊號、體溫等系統(tǒng)。晝夜節(jié)律轉(zhuǎn)錄改變影響的穩(wěn)態(tài)機(jī)制，主要集中在線粒體功能、免疫反應(yīng)和微生物群控制。
5.1線粒體功能
線粒體是多種代謝途徑的核心，與生物鐘表現(xiàn)出密切的關(guān)系。參與線粒體分裂和融合的其它蛋白質(zhì)也受晝夜節(jié)律控制。β-氧化和氧化乙酸化分別須要脂肪酸氧化酶和電子轉(zhuǎn)移黃素蛋白的活性，它們也遵守晝夜節(jié)律波動。缺氧誘導(dǎo)因子1α（HIF1α）的抒發(fā)是晝夜變化的。幾種參與氧化還原的酶在大鼠腸道中表現(xiàn)出晝夜節(jié)律活性。與禁食-吞咽周期相關(guān)的線粒體氧化節(jié)律，在休息期間最大限度地形成能量，并通過mTOR途徑調(diào)節(jié)振蕩基因的抒發(fā)。
5.2免疫反應(yīng)、微生物控制
生理條件下，生物節(jié)律性回落組成了對驅(qū)動免疫細(xì)胞、對微生物感染的易感性、確定模式辨識受體的時間抒發(fā)及其訊號通路的重要部份，有助于免疫耐受的時間控制，防止免疫可能造成過度的病理智激活反應(yīng)。肝臟菌群的組成表現(xiàn)出晝夜變化，并遭到機(jī)體晝夜節(jié)律影響。真菌和機(jī)體間通信的中斷會造成菌群失調(diào)，并造成壞疽性結(jié)腸癌和代謝衰弱。
標(biāo)志6：穩(wěn)態(tài)恢復(fù)
血液pH值、滲透壓、動脈氧分壓和氧氣分壓、血糖等生理指標(biāo)一般保持在相對恒定的水平。這種指標(biāo)的變化，一般會造成慢性肝病。因而，對通過損害控制、適當(dāng)?shù)膽?yīng)激反應(yīng)和不斷重構(gòu)來穩(wěn)態(tài)恢復(fù)的能力是維持健康的標(biāo)志。穩(wěn)態(tài)恢復(fù)力涉及遺傳、神經(jīng)、代謝、免疫和微生物組（圖5）。
圖5：對應(yīng)激的反應(yīng)
（A）健康不斷遭到多種應(yīng)激的恐嚇
（B）穩(wěn)態(tài)與癌癥放大效應(yīng)
（C）激素調(diào)節(jié)
6.1神經(jīng)、代謝機(jī)制
穩(wěn)態(tài)恢復(fù)力主要由神經(jīng)支路的適應(yīng)性變化對應(yīng)激的調(diào)節(jié)，協(xié)調(diào)對急性或慢性應(yīng)激源的穩(wěn)態(tài)反應(yīng)。交感神經(jīng)腎上腺髓質(zhì)（SAM）和下額葉-垂體-腎上腺（HPA）軸構(gòu)成了神經(jīng)內(nèi)分泌對應(yīng)激反應(yīng)的主要分支。最終分別形成精典的“應(yīng)激激素”兒茶酚胺和糖皮質(zhì)激素（GCs）。GCs的急性作用是保護(hù)性和引起適應(yīng)性反應(yīng)，而常年曝露于高水平GCs會造成許多病理狀況。GCs通過激活糖異生和單糖分解、蛋白酯化和脂肪分解來推動代謝動員，促使從合成代謝到分解代謝反應(yīng)的代謝轉(zhuǎn)換。BDNF等神經(jīng)營養(yǎng)因子與GCs密切協(xié)調(diào)，參與穩(wěn)態(tài)恢復(fù)神經(jīng)支路。血漿素參與調(diào)節(jié)情緒的回路，并存在恐懼或抗抑郁作用。多巴胺訊號單向調(diào)節(jié)獎勵和憎恨，有助于去除焦慮。
6.2免疫系統(tǒng)
常年應(yīng)激會促使免疫廣泛變化，許多研究將應(yīng)激脆弱性和情感障礙的發(fā)展聯(lián)系上去，解痙藥醫(yī)治可能會導(dǎo)致抗焦慮作用。交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)可分別誘導(dǎo)和抑制炎性細(xì)胞因子的形成。輕度狂躁癥病人表現(xiàn)出T淋巴細(xì)胞降低。T淋巴細(xì)胞向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的募集與穩(wěn)態(tài)恢復(fù)呈正相關(guān)。
6.3肝臟菌群
肝臟菌群通過形成生物活性代謝物，對于維持機(jī)體免疫系統(tǒng)穩(wěn)定性和認(rèn)知/情緒穩(wěn)態(tài)非常重要，因而提出“菌群-腸-腦軸”概念。肝臟菌群因人而異，健康菌群的恢復(fù)力可避免各類與菌群失調(diào)相關(guān)的疾病，如增生性腸病、代謝綜合征、心血管功能障礙、抑郁癥、哮喘、類痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、結(jié)腸病變和自閉癥譜系障礙。口服益生菌可能會降低腸胃菌群的恢復(fù)能力，雖然是臨床上可獲得的抗生素，但尚無明晰證據(jù)支持對人類健康有益。
標(biāo)志7：毒物激動效應(yīng)調(diào)節(jié)
毒物激動效應(yīng)，指的是曝露于低劑量毒素可導(dǎo)致保護(hù)反應(yīng)，以免在曝露于較高劑量的同種毒素時遭到損傷，同時降低生物可塑性（圖5）。輕微和短暫的線粒體應(yīng)激在細(xì)胞、組織或生物體中是有益的。如在運(yùn)動、熱量限制和間歇性禁食后，形成低水平的線粒體ROS（mtROS）。在缺血-再灌注模型中起強(qiáng)保護(hù)作用。
7.1健康跨徑和壽命
健康跨徑是指機(jī)體在適當(dāng)?shù)娘嬍澈蜕眢w活動下，處于合理健康狀態(tài)的時間寬度。基于激素的干預(yù)舉措提供了適度且明顯的保護(hù)，避免腦血管意外、心肌梗死和神經(jīng)變性。涉及機(jī)制可能是代謝途徑、神經(jīng)支路、內(nèi)分泌和免疫反應(yīng)的長距離細(xì)胞間通信系統(tǒng)。干細(xì)胞對低劑量的電離幅射、缺氧和化合物表現(xiàn)出激動反應(yīng)，有助于提升它們在修補(bǔ)心血管或神經(jīng)損傷方面的醫(yī)治潛力。低劑量的物理致乳癌物可以避免曝露于更高劑量導(dǎo)致的基因毒性和細(xì)胞毒性損傷。動物和大鼠實驗?zāi)Ｐ捅砻鳎Ｄ甑推芈队陔婋x幅射可延長壽命。老年生物對剌激反應(yīng)常常減小。老年糖尿病病人對持續(xù)性有機(jī)污染物的反應(yīng)遲緩。這與低劑量毒物預(yù)處理隨時間衰減的觀點一致。但毒物激動效應(yīng)在人類病理生理學(xué)中的應(yīng)用仍存在嚴(yán)重的局限性。
標(biāo)志8：修補(bǔ)和再生
機(jī)體健康不斷遭到多種內(nèi)源和外源性損傷的恐嚇，面對各類損傷，機(jī)體必須修補(bǔ)。細(xì)胞早已產(chǎn)生了復(fù)雜的訊號網(wǎng)路，可對損害作出反應(yīng)（圖5）。
8.1DNA損傷、修復(fù)和蛋白質(zhì)損傷及蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)
DNA的完整性和穩(wěn)定性受不同類型的傷害性剌激損傷，并造成DNA損傷的多樣性，包括點突變、插入和缺位、易位、染色體非整倍性、端粒減短和DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)等。這種損傷一般與衰老加速和癌癥有關(guān)，并有助于維持體內(nèi)平衡。免疫效應(yīng)因子通過下調(diào)細(xì)胞膜上的MHCI類分子的抒發(fā)，參與去除DNA損傷的細(xì)胞，進(jìn)而促使它們被細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞破壞。損傷的DNA參與cGAS/STING途徑并剌激可能促使局部組織穩(wěn)態(tài)，這有利于清除損壞細(xì)胞。
損傷蛋白質(zhì)異常集聚一般發(fā)生在神經(jīng)退行性癌癥及其它與年紀(jì)相關(guān)的病癥。為此，需確保蛋白質(zhì)合成、折疊、修飾、轉(zhuǎn)運(yùn)、定位、濃度和更新處于最佳狀態(tài)。蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)涉及確保錯誤折疊的蛋白質(zhì)的重新折疊和穩(wěn)定性，其由大量細(xì)胞溶質(zhì)和細(xì)胞器特異性分子伴侶決定。蛋白質(zhì)質(zhì)控的蛋白水解系統(tǒng)是泛素-蛋白酶體系統(tǒng)和凋亡-溶酶體系統(tǒng)。
8.2核糖應(yīng)激和溶酶體損傷
大多數(shù)分泌蛋白或膜蛋白經(jīng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)體合成后入核糖（ER），折疊和組裝。蛋白質(zhì)折疊和組裝的效率是基于PERK、ATF6和IRE1體會器功能，它們評估ER腔中的蛋白質(zhì)組并激活靶基因轉(zhuǎn)錄。最終使步入葉綠體的蛋白質(zhì)流量降低，蛋白質(zhì)折疊能力降低。核糖應(yīng)激反應(yīng)對健康有重大影響。核糖應(yīng)激反應(yīng)的缺少或飽和除了會損害蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)，就會引起過度的細(xì)胞死亡和發(fā)炎反應(yīng)，造成代謝衰弱和加速衰老。溶酶體膜透化（LMP）和晚期的完全斷裂代表嚴(yán)重的細(xì)胞應(yīng)激條件，LMP引起溶酶體損傷反應(yīng)（ELDR）的防御和修補(bǔ)機(jī)制，在退行性疾患、微生物感染和癌癥進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。
8.3組織水平再生
貓科植物和人類中的干細(xì)胞具有修補(bǔ)破損組織并推動補(bǔ)償性反應(yīng)的能力。干細(xì)胞甚至存在于成人腦部。神經(jīng)干細(xì)胞可以自我更新并分化出神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。不僅可再生胰臟的肝小葉，組織特異性干細(xì)胞不能再生整個臟器。據(jù)悉，干細(xì)胞修補(bǔ)或恢復(fù)成年組織的能力隨著年紀(jì)的下降而下降。
“論腫道麻”述評
真核細(xì)胞的一個明顯特點就是高度發(fā)達(dá)的膜性結(jié)構(gòu)。細(xì)胞的內(nèi)膜系統(tǒng)將細(xì)胞界定為若干相對獨立的功能區(qū)域，如細(xì)胞核、線粒體和溶酶體等等。作者覺得完整的區(qū)域界定包括兩個部份，一個是亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)的完整性得到挺好的維持；第二個是部份亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)雖然發(fā)生故障也被限定在局部范圍內(nèi)。其實細(xì)胞膜蛋白，僅僅有完整的區(qū)域界定還不足以維持健康，在漫長的生命活動中，來自機(jī)體內(nèi)部的損傷也須要得到有效的消除或則修補(bǔ)來維持良好的穩(wěn)態(tài)。一是及時清除細(xì)胞內(nèi)形成的廢物，主要通過泛素-蛋白酶體途徑和細(xì)胞凋亡途徑等細(xì)胞內(nèi)降解途徑將錯誤折疊的蛋白和損壞的細(xì)胞器消除干凈。二是快速有效地訊號整合，細(xì)胞內(nèi)部、細(xì)胞與細(xì)胞之間，臟器內(nèi)部，臟器與臟器之間都須要進(jìn)行有效地整合信息，這樣就能更好地應(yīng)對細(xì)胞內(nèi)外的各類應(yīng)激壓力。如病原菌入侵時，細(xì)胞既須要通過天然免疫盡量抑制病原菌的增殖，也須要將病原菌入侵的訊號早日地傳遞給機(jī)體的免疫細(xì)胞，啟動強(qiáng)悍的明天免疫。三是正常的節(jié)律，不僅人類的作息收到節(jié)律的調(diào)控，細(xì)胞、組織和臟器的功能也遭到生物節(jié)律的調(diào)控，節(jié)律的衰弱則是一系列機(jī)體功能衰弱的誘導(dǎo)誘因。除了機(jī)體內(nèi)部快速地進(jìn)行著新陳代謝，機(jī)體所處的外部環(huán)境也變化詭譎。作者覺得有效地應(yīng)對內(nèi)外應(yīng)激壓力也是維持機(jī)體健康的重要手段。應(yīng)對方案，一是穩(wěn)態(tài)彈性，二是穩(wěn)態(tài)調(diào)控，三是修補(bǔ)和再生。作者覺得，健康的定義不應(yīng)當(dāng)只是沒有病癥如此一個寬泛的模糊的被動概念，并且須要可量化的指標(biāo)給以直接描述，這樣除了可以確切地概況某個個體的健康狀態(tài)，并且會對個體化醫(yī)治提供全新的思路。
編譯：南克，述評：翁梅琳
初審：張軍，繆長虹