一般往年對健康的定義指沒有病癥。2021年1月來自于英國of的LópezOtín院士和美國研究所的Guido院士，在《Cell》上發表里程碑綜述，對健康標志的新定義。從八個核心標志和維度詳盡論述了健康。
健康的標志
介紹
病理學和病理生理學一般關注病支原體鑒別和致病機制，而生物技術和毒理學則尋求對癌癥的補救舉措。故在生物醫學研究中，健康一般被定義為沒有病癥狀態。因為癌癥發生的多樣性，將健康定義為不存在任何類型的癌癥狀態是不切實際的。健康的另一種定義可能伴隨著身體和精神健康的變化，以及可通過特定醫學手段測量的臟器正常功能。本文努力對健康再定義，并以探討其潛在的生物學“標志”。
本文建議“健康標志”不僅是機體活力的指標，而是“謹慎地”參與其穩態維持。理想健康標志的條件：１、與健康狀態相關；２、標志的波動具有極大的致病性；３、對其實驗或醫學干預可有廣泛的健康活動。在此基礎上提出了滿足條件的八個健康標志（圖１）。
圖1：健康的標志
該圖匯集本綜述中提出的八個健康標志。分為三類：空間界定、隨時間推移保持體內平衡以及對應激的充分反應。
標志1：屏障完整性
所有生物都須通過選擇性構建屏障保護自身。如沒有固有屏障確保機體的完整性，容許屏障構建電生理和物理梯度，對不同物質的滲透和交換，補充代謝通路，發揮細胞間或細胞器間互相作用（圖2）。
圖2：屏障完整性的破壞和局部波動對健康的影響
（A）在細胞和生物體水平上屏障改變的結局
（B）局部波動的抑制機制及其過度激活的后果
1.1線粒體膜完整性
線粒體內膜須保持接近不可滲透性，以維持氧化乙酸化的電物理梯度。通過特異性通道、轉運蛋白和特殊無固醇、含心磷脂的脂類單層，以及通過瞬時線粒體私密性變化，有助于離子和代謝物的運輸，伴隨著活性氧（ROS）形成。線粒體外膜須保留有潛在危險分子，當它易位到細胞溶質和細胞核時會觸發依賴的細胞死亡途徑。
線粒體膜私密性（MMP）可以對外膜（MOMP）和內膜（MIMP）形成不同的影響,構成細胞自噬的內源性途徑和細胞壞死的中心調控風波。BCL2家族（如：BAX）介導細胞自噬優先與MOMP結合；壞死與MIMP私密性轉換孔道開放相關。敲除MOMP誘導劑BAX可為腦炎、心臟病發作大鼠模型提供保護。敲除MIMP興奮劑可增加多臟器缺血再灌注損傷的嚴重程度，減少草酸鹽導致的急性腎損傷，改善高糖導致的認知功能增長、肝脂肪變性、骨質疏松癥。
1.2核膜完整性
與其他細胞器膜一樣，包含能使分子選擇性的孔道。核膜孔道容許小分子代謝物和蛋白質自由擴散，同時可轉運較大的蛋白質，促使mRNA輸出，并將DNA保留在核內。參與轉運的核孔受損與衰老和一些低毒疾患有關。核DNA可能會與來自入侵病衣原體的DNA“混淆”，被胞質模式辨識受體感知，觸發cGAS/STING途徑，并激活促發炎和促衰老途徑。
1.3細胞膜完整性
細胞膜屏障功能對維持細胞活力及，防止細胞內容物泄漏到胞外形成促炎效應非常重要。離子穩態失調，可能由成孔蛋白激活導致細胞膜被動斷裂。如：自噬成孔蛋白被-3激活，促使自噬后壞死。發炎中激活，促使細胞焦亡。
1.4血腦屏障（BBB）完整性
BBB由神經血管單元內的多種類型細胞產生復雜緊密聯接的特殊結構。可主動制止許多親脂性小分子通過BBB被動擴散，并將代謝廢物和淀粉樣蛋白從腦部間質液中轉運到血液中。BBB功能障礙與神經系統癌癥有關。BBB功能障礙可由異常內皮細胞和/或星形膠質細胞訊號傳導造成，造成血液來源的神經毒性蛋白的局部迸發，以及受遺傳影響的神經變性相關蛋白的清理降低。
1.5肝臟屏障的完整性
肝臟屏障由黏液、上皮層和上皮間充質屏障組成。在肝臟上皮頂端和基底兩側間有選擇性屏障，容許溶質在細胞旁轉運。上皮間充質屏障在肝臟免疫細胞中起重要作用。集聚在肝臟相關淋巴組織的腸上皮細胞，有助于耐旱支原體防御和上皮細胞修補。肝臟菌群的生態失調會損害肝臟屏障功能，且與多種癌癥密切相關，包括發炎性腸病、乳糜瀉、I型糖尿病、II型糖尿病和川崎病。膳食成份對肝臟微生物非常重要。纖維缺少膳食的肝臟微生物會破壞腸黏液屏障，提升真菌性結腸癌的易感性。
1.6呼吸道屏障完整性
由鞭毛細胞、粘液細胞和未分化基底細胞組成的呼吸道黏膜，容許在空氣和血液之間交換O2和CO2，同時確保氣道表面有適當長度的液體和成份。急性呼吸困窘綜合征的主要特點是滲出液降低和肺水清理障，粘液鞭毛、抗菌物質和細胞間聯接的缺陷，以及局部微生物的變化。
1.7皮膚完整性
皮膚是人體最大的臟器，覆蓋其整個外表面，并發揮許多對維持健康的功能作用。皮膚構成了多層屏障，可避免微生物病支原體、物理或物理損傷和過度失水，調節熱量和合成維生素D。皮膚屏障中多種真菌，通過提高其屏障功能提供健康益處。但是，皮膚微生物也會導致損害并推動各類病變。不僅起源于皮膚的皮膚病外，衰老和大多數四肢性疾患也會造成皮膚形態和功能的特點性改變。
標志2：抑制局部波動
DNA修補失敗、表觀遺傳細胞的遺失和功能障礙的積累，人體不斷遭到慢性或顯著的局部波動。據悉，病支原體入侵，機械、化學或化學外傷等誘因常造成局部波動并破壞屏障。為了維持健康狀態，必須限制波動，防止其擴散到腰部，造成四肢性疾患（圖2）。
2.1屏障結疤
在胞內，核膜斷裂可能會自愈。通過運輸所需的內體分選復合物（ESCRT）的途徑可限制溶酶體損傷和局灶性細胞膜通透。因而在腎移植中，ESCRT-III復合物可以通過抑制壞死性自噬以避免細胞過度死亡。組織層面，在皮膚下層消除角質產生細胞會觸發基礎水平的細胞快速代償性增殖，伴有抗微生物滲出液的滲出。細胞水平，局部外傷導致的損傷會引起在彌補缺口的快速創口結疤反應。老年人的創口結疤能力增長，并降低了對慢性和全身并發癥的易感性。過度的創口結疤會造成組織纖維化和傷疤組織，這涉及局部過量TGF-β的形成。
2.2減少異物影響
異物一般侵入皮膚或黏膜屏障，當不能通過吞噬作用消除時，將它們與周圍組織隔絕并限制進展。最快速消除機制之一是細胞外捕獲網，中性粒細胞和其他免疫細胞通過釋放DNA和抑菌蛋白建立胞外捕獲網?？捎糜诰植靠刂撇≈гw入侵，但發生在腰部水平，可有致病性。局部血管收縮和血栓除了有助于止血，還有助于避免入侵病支原體傳播和毒素擴散。囊泡化是較慢過程，異物被成纖維細胞和膠原蛋白包圍，通過異物反應將其與健康組織隔離。碎片、寄生蟲入侵和病變抑制期間一般會發生這個過程。
2.3增生的自限性
生理條件，增生受空間和時間的限制?？臻g限制確保增生的局部作用，防止繼發的四肢反應。時間限制或消散是去除增生的主要誘因。發炎消散避開了久性臟器功能障礙和纖維化造成的組織損傷，比如皮膚傷疤組織、肺氣腫和肺纖維化、肝臟纖維化、腎臟腎小球纖維化或腦部中神經膠質增生。解痙藥包括布洛芬和促炎因子抑制劑用于醫治慢性發炎性癌癥，可能具有相對健康廣泛的改善作用。
2.4抗肺癌免疫監視
免疫監視失敗，一般由遺傳和表觀遺傳改變的積聚造成，最終造成病變發生。抑制病原微生物感染的機制也可適用于依賴IFN、危險相關分子模式（DAMP）提供訊號的抗肺癌免疫反應。一般在癌癥五級淋巴結構中，免疫抑制可以成功誘導細胞毒性T淋巴細胞。抑制纖維化包裹有利于肺癌細胞增殖并制止T淋巴細胞步入肉瘤。病變細胞通過表觀遺傳主動或“隱藏”腫瘤相關抗體，逃避免疫監視。因而，抗肺癌免疫療法雖然初期成功，晚期還是會失敗。
2.5細胞衰老和消除
基因毒性物質、炎癥因子和代謝訊號可誘導細胞衰老，包括幾乎不可逆的細胞周期停滯和衰老相關分泌表型（SASP）的獲得。其實衰老細胞在局部損傷后可能具有推動創口結疤和抑制癌癥的積極作用，但它們在組織和四肢水平的積累分別造成臟器功能障礙和老化。
標志3：周期和更新
在接近完美的空間隔絕下，因為屏障功能的維持與之適當調整的抑制機制，每位亞細胞、細胞和超細胞單位就會經歷由內源性損傷或外源性應激。為了防止退化，大多細胞成份和大多類型細胞必須不斷更新，這意味著它們必須經過主動死亡和確切更新（圖３）。
圖3：組織和細胞中的周期和更新機制
生物體不同成份的適當周期和更新對于維持健康狀態至關重要。細胞的更新受細胞死亡/胞吞作用/替換的三聯體調節，可用于醫治
3.1細胞死亡?移除和替換
皮膚表面角質層細胞發生脫屑，由基底層細胞增殖代替。黏膜表面細胞可以經歷細胞分化或自噬過程，并通過相鄰細胞替換。內臟臟器的細胞必須通過吞噬作用去除死亡細胞，該過程稱為胞吞作用。為此，瀕于死亡細胞須發出“來找我”信號，膜表面的“吃掉我”信號促使瀕于死亡細胞被吞噬細胞辨識和吞噬，并防止祛痰訊號毋須要的過度反應。病變細胞傾向于調低其表面的“吃掉我”信號并下調“不吃我”信號以逃避吞噬和程序性死亡。細胞更新的挑戰在于怎樣精準匹配細胞遺失、處置和增殖（圖3）。為了替換死亡細胞，干細胞庫必須保持其大小、基因組完整性和表觀遺傳特點，這特點隨著年紀的下降常常會遺失。
3.2端粒
端粒被覺得是一種重要的細胞內更新機制。低水平的端粒是通過敲除特定端?；颍ˋTG）集聚包涵體，線粒體向增加氧化效率轉化，造成細胞功能障礙和死亡。肥胖具有潛在營養物質和營養激素過多的特性，部份是因為凋亡遭到抑制，可加速衰老和與年紀相關疾患的表現。端粒是最重要的細胞質周期調節機制，這解釋了通過基因操作、熱量限制、禁食周期、生酮飲食、抑制胰島素訊號通路等延長了模式生物的健康和壽命。事實上，凋亡可保護細胞免予過早死亡，減輕發炎，并改善抗肺癌免疫監視。
標志4：回路整合
生物體的回路整合有利于組織層級內部和層級之間的保持整個系統穩定性（圖4）。
圖4：回路和振蕩的集成
生物體健康的維持涉及不同回路之間的雜訊，并與中樞和外周生物節律波動同步，以及它們的穩態整合水平
4.1細胞內回路
每位分子、分子復合物或細胞器都可以參與多個功能回路。細胞內代謝物可充當第二信使，一般受其它誘因的調節，每位蛋白質都有多種功能。基因的轉錄受表觀遺傳修飾和轉錄因子的復雜互相作用，編碼和非編碼RNA在穩定性方面互相影響，進而創建一個細胞從DNA-RNA-蛋白質的調控系統網路。
4.2由內外向的回路和內向內的回路
細胞內應激可以傳遞到細胞外空間細胞膜蛋白，以推動四肢適應性反應，改變細胞表面的一系列不同的DAMPs。同樣，線粒體應激和葉綠體應激也會傳遞到外部世界。覺得臟器中起特殊作用的細胞，在接收特定的輸入訊號，容許形成局部物理含量梯度，確保局部和旁分泌作用而不是四肢內分泌作用。確保以空間限制形式接收外界訊號。
4.3臟器功能單位、器官、血管和系統回路
臟器由實質和支持細胞組成。接觸和基于細胞因子的回路推動臟器的最小功能單位。激素、細胞因子、生長因子、警報素和免疫球蛋白聯接四肢不同的臟器。多個臟器通過這種回路推動局部和四肢應激激素反應。
標志5：節律性振蕩
時間控制以及時間本身對分子和細胞調控至關重要。晝夜等生理節律性有助于維持機體穩態。研究最多的節律性振蕩是進化上保守的生物鐘。下額葉視交叉上核從感光黃斑細胞接收有關環境光暗的信息，通過自主神經支配和調節內分泌訊號、體溫等系統。晝夜節律轉錄改變影響的穩態機制，主要集中在線粒體功能、免疫反應和微生物群控制。
5.1線粒體功能
線粒體是多種代謝途徑的核心，與生物鐘表現出密切的關系。參與線粒體分裂和融合的其它蛋白質也受晝夜節律控制。β-氧化和氧化乙酸化分別須要脂肪酸氧化酶和電子轉移黃素蛋白的活性，它們也遵守晝夜節律波動。缺氧誘導因子1α（HIF1α）的抒發是晝夜變化的。幾種參與氧化還原的酶在大鼠腸道中表現出晝夜節律活性。與禁食-吞咽周期相關的線粒體氧化節律，在休息期間最大限度地形成能量，并通過mTOR途徑調節振蕩基因的抒發。
5.2免疫反應、微生物控制
生理條件下，生物節律性回落組成了對驅動免疫細胞、對微生物感染的易感性、確定模式辨識受體的時間抒發及其訊號通路的重要部份，有助于免疫耐受的時間控制，防止免疫可能造成過度的病理智激活反應。肝臟菌群的組成表現出晝夜變化，并遭到機體晝夜節律影響。真菌和機體間通信的中斷會造成菌群失調，并造成壞疽性結腸癌和代謝衰弱。
標志6：穩態恢復
血液pH值、滲透壓、動脈氧分壓和氧氣分壓、血糖等生理指標一般保持在相對恒定的水平。這種指標的變化，一般會造成慢性肝病。因而，對通過損害控制、適當的應激反應和不斷重構來穩態恢復的能力是維持健康的標志。穩態恢復力涉及遺傳、神經、代謝、免疫和微生物組（圖5）。
圖5：對應激的反應
（A）健康不斷遭到多種應激的恐嚇
（B）穩態與癌癥放大效應
（C）激素調節
6.1神經、代謝機制
穩態恢復力主要由神經支路的適應性變化對應激的調節，協調對急性或慢性應激源的穩態反應。交感神經腎上腺髓質（SAM）和下額葉-垂體-腎上腺（HPA）軸構成了神經內分泌對應激反應的主要分支。最終分別形成精典的“應激激素”兒茶酚胺和糖皮質激素（GCs）。GCs的急性作用是保護性和引起適應性反應，而常年曝露于高水平GCs會造成許多病理狀況。GCs通過激活糖異生和單糖分解、蛋白酯化和脂肪分解來推動代謝動員，促使從合成代謝到分解代謝反應的代謝轉換。BDNF等神經營養因子與GCs密切協調，參與穩態恢復神經支路。血漿素參與調節情緒的回路，并存在恐懼或抗抑郁作用。多巴胺訊號單向調節獎勵和憎恨，有助于去除焦慮。
6.2免疫系統
常年應激會促使免疫廣泛變化，許多研究將應激脆弱性和情感障礙的發展聯系上去，解痙藥醫治可能會導致抗焦慮作用。交感神經和副交感神經系統可分別誘導和抑制炎性細胞因子的形成。輕度狂躁癥病人表現出T淋巴細胞降低。T淋巴細胞向中樞神經系統的募集與穩態恢復呈正相關。
6.3肝臟菌群
肝臟菌群通過形成生物活性代謝物，對于維持機體免疫系統穩定性和認知/情緒穩態非常重要，因而提出“菌群-腸-腦軸”概念。肝臟菌群因人而異，健康菌群的恢復力可避免各類與菌群失調相關的疾病，如增生性腸病、代謝綜合征、心血管功能障礙、抑郁癥、哮喘、類痛風性關節炎、結腸病變和自閉癥譜系障礙?？诜嫔赡軙档湍c胃菌群的恢復能力，雖然是臨床上可獲得的抗生素，但尚無明晰證據支持對人類健康有益。
標志7：毒物激動效應調節
毒物激動效應，指的是曝露于低劑量毒素可導致保護反應，以免在曝露于較高劑量的同種毒素時遭到損傷，同時降低生物可塑性（圖5）。輕微和短暫的線粒體應激在細胞、組織或生物體中是有益的。如在運動、熱量限制和間歇性禁食后，形成低水平的線粒體ROS（mtROS）。在缺血-再灌注模型中起強保護作用。
7.1健康跨徑和壽命
健康跨徑是指機體在適當的飲食和身體活動下，處于合理健康狀態的時間寬度。基于激素的干預舉措提供了適度且明顯的保護，避免腦血管意外、心肌梗死和神經變性。涉及機制可能是代謝途徑、神經支路、內分泌和免疫反應的長距離細胞間通信系統。干細胞對低劑量的電離幅射、缺氧和化合物表現出激動反應，有助于提升它們在修補心血管或神經損傷方面的醫治潛力。低劑量的物理致乳癌物可以避免曝露于更高劑量導致的基因毒性和細胞毒性損傷。動物和大鼠實驗模型表明，常年低曝露于電離幅射可延長壽命。老年生物對剌激反應常常減小。老年糖尿病病人對持續性有機污染物的反應遲緩。這與低劑量毒物預處理隨時間衰減的觀點一致。但毒物激動效應在人類病理生理學中的應用仍存在嚴重的局限性。
標志8：修補和再生
機體健康不斷遭到多種內源和外源性損傷的恐嚇，面對各類損傷，機體必須修補。細胞早已產生了復雜的訊號網路，可對損害作出反應（圖5）。
8.1DNA損傷、修復和蛋白質損傷及蛋白質穩態
DNA的完整性和穩定性受不同類型的傷害性剌激損傷，并造成DNA損傷的多樣性，包括點突變、插入和缺位、易位、染色體非整倍性、端粒減短和DNA-蛋白質交聯等。這種損傷一般與衰老加速和癌癥有關，并有助于維持體內平衡。免疫效應因子通過下調細胞膜上的MHCI類分子的抒發，參與去除DNA損傷的細胞，進而促使它們被細胞毒性T淋巴細胞破壞。損傷的DNA參與cGAS/STING途徑并剌激可能促使局部組織穩態，這有利于清除損壞細胞。
損傷蛋白質異常集聚一般發生在神經退行性癌癥及其它與年紀相關的病癥。為此，需確保蛋白質合成、折疊、修飾、轉運、定位、濃度和更新處于最佳狀態。蛋白質穩態涉及確保錯誤折疊的蛋白質的重新折疊和穩定性，其由大量細胞溶質和細胞器特異性分子伴侶決定。蛋白質質控的蛋白水解系統是泛素-蛋白酶體系統和凋亡-溶酶體系統。
8.2核糖應激和溶酶體損傷
大多數分泌蛋白或膜蛋白經內質網體合成后入核糖（ER），折疊和組裝。蛋白質折疊和組裝的效率是基于PERK、ATF6和IRE1體會器功能，它們評估ER腔中的蛋白質組并激活靶基因轉錄。最終使步入葉綠體的蛋白質流量降低，蛋白質折疊能力降低。核糖應激反應對健康有重大影響。核糖應激反應的缺少或飽和除了會損害蛋白質穩態，就會引起過度的細胞死亡和發炎反應，造成代謝衰弱和加速衰老。溶酶體膜透化（LMP）和晚期的完全斷裂代表嚴重的細胞應激條件，LMP引起溶酶體損傷反應（ELDR）的防御和修補機制，在退行性疾患、微生物感染和癌癥進展中發揮重要作用。
8.3組織水平再生
貓科植物和人類中的干細胞具有修補破損組織并推動補償性反應的能力。干細胞甚至存在于成人腦部。神經干細胞可以自我更新并分化出神經元和神經膠質細胞。不僅可再生胰臟的肝小葉，組織特異性干細胞不能再生整個臟器。據悉，干細胞修補或恢復成年組織的能力隨著年紀的下降而下降。
“論腫道麻”述評
真核細胞的一個明顯特點就是高度發達的膜性結構。細胞的內膜系統將細胞界定為若干相對獨立的功能區域，如細胞核、線粒體和溶酶體等等。作者覺得完整的區域界定包括兩個部份，一個是亞細胞結構的完整性得到挺好的維持；第二個是部份亞細胞結構雖然發生故障也被限定在局部范圍內。其實細胞膜蛋白，僅僅有完整的區域界定還不足以維持健康，在漫長的生命活動中，來自機體內部的損傷也須要得到有效的消除或則修補來維持良好的穩態。一是及時清除細胞內形成的廢物，主要通過泛素-蛋白酶體途徑和細胞凋亡途徑等細胞內降解途徑將錯誤折疊的蛋白和損壞的細胞器消除干凈。二是快速有效地訊號整合，細胞內部、細胞與細胞之間，臟器內部，臟器與臟器之間都須要進行有效地整合信息，這樣就能更好地應對細胞內外的各類應激壓力。如病原菌入侵時，細胞既須要通過天然免疫盡量抑制病原菌的增殖，也須要將病原菌入侵的訊號早日地傳遞給機體的免疫細胞，啟動強悍的明天免疫。三是正常的節律，不僅人類的作息收到節律的調控，細胞、組織和臟器的功能也遭到生物節律的調控，節律的衰弱則是一系列機體功能衰弱的誘導誘因。除了機體內部快速地進行著新陳代謝，機體所處的外部環境也變化詭譎。作者覺得有效地應對內外應激壓力也是維持機體健康的重要手段。應對方案，一是穩態彈性，二是穩態調控，三是修補和再生。作者覺得，健康的定義不應當只是沒有病癥如此一個寬泛的模糊的被動概念，并且須要可量化的指標給以直接描述，這樣除了可以確切地概況某個個體的健康狀態，并且會對個體化醫治提供全新的思路。
編譯：南克，述評：翁梅琳
初審：張軍，繆長虹