烯烴的碳酰胺化已被證明是將胺元素引入 C=C 鍵的特別有效的策略。 然而，涉及在雙鍵上同時引入胺和烷基的雙官能化相對較少。 已報道的此類反應包括過渡金屬催化的烷基腈、二酰基過氧化物、烷基溴等直接與胺和烯烴發生的反應。 氧化1,2-烷基胺化。 烷基NHP酯是一種常見且易得的烷基化試劑，可在光氧化還原催化或金屬催化下通過脫羧反應釋放烷基自由基。 典型的方法包括烷基NHP酯和烯烴的雙組分脫羧Heck型烷基化以及加氫烷基化。 2017年，報道了苯乙烯與烷基NHP酯H2O或醇的新型多組分氧烷基化反應。 隨后，課題組和葉松課題組分別報道了利用DMSO作為氧源和氧化劑在光催化下實現了苯乙烯和NHP烷基酯的烷氧基化。
圖1 烯烴的分子間1,2-烷基胺化（圖片來源：Org. Lett.）
近日，南昌航空大學李金恒教授課題組通過路易斯酸與光催化劑的結合南昌航空大學李金恒，實現了三組分烷基NHP酯、胺和烯烴的1,2-烷基胺化反應。 該反應使用烷基NHP酯作為一般的烷基原子化反應。 烷基化試劑具有優異的官能團耐受性和高效的新鍵形成能力。 該反應過程可一步構建兩個新的C(sp3)-C(sp3)鍵和C(sp3)-N鍵。
首先南昌航空大學李金恒，作者使用 4-甲氧基苯乙烯 1a、環己基 NHP 酯 2a 和 2,3-二甲基苯胺作為模型底物篩選了反應條件（表 1）。 以DMSO為溶劑，Ir(ppy)3為光催化劑，室溫反應24小時即可得到所需產物4aaa（條目1），收率31%。 1-甲基-吡咯烷-2-酮 (NMP) 和 MeCN 的反應活性低于 DMSO。 光催化劑篩選結果表明Ru(bpy)3Cl2是最佳光催化劑（條目4-6）。 此外，作者發現BF3·Et2O、Fe(OTf)3、NiBr2和B(C6F5)3等Lewis酸對反應有一定影響（條目8-11）。 其中B(C6F5)3可使4aaa的收率提高至52%。
圖2 反應條件篩選（圖片來源：Org. Lett.）
作者研究了在最佳反應條件下烷基 NHP 酯與烯烴 1a 和胺 3a 的反應范圍 (2)。 、1°、2°和3°烷基NHP酯2b-m都可以作為合適的底物參與反應并以中等至良好的收率得到4aba-ama，3°烷基比1°和2°烷基更好反應能力。 被吸電子酯基取代的3°橋環的NHP酯2d僅以中等產率提供4ada。 2°烷基，包括環庚基(2e)、環戊基(2f)、2-四氫呋喃基(2g)和3-戊基(2i)，以中等產率提供產物4aea-4aga和4aia。 1°烷基如正己基(2k)、正十一烷基(2l)和4-乙氧基-4-氧代丁基(2m)也非常相容。 但苯基NHP酯2n不適合該反應(4ana)。
圖 3 烷基 NHP 酯的底物擴展（圖片來源：Org. Lett.）
隨后，研究了苯乙烯 1a–m 和胺 3b–n 與烷基 NHP 酯 2c 的反應性。 產物4acb-aci可以由芳基伯胺3b-i以中等產率獲得。 芳香環上的取代基，包括 MeO、Cl、I、CN 和苯乙炔基都是可以接受的。 仲胺如N-甲基苯胺3J、二氫吲哚3K、1,2,3,4-四氫喹啉3L和3,4-二氫-2H-苯并-[b][1,4]惡嗪3m也可以反應得到目標物產品4acj-acm。 然而，該反應不能與脂肪胺哌啶（4acn）發生。 末端芳基烯烴如1B、1D-J和內烯烴1L是合適的反應底物，但缺電子的對氰基取代的芳基烯烴1C(4ccb)、烷基烯烴1K(4kcb)和茚1m(4mcb)這不能發生反應。 苯乙烯 1E 和 1-乙烯基萘 1F 也是合適的底物，但產率 (4ecb-FCB) 均較低。 二取代苯乙烯1h和1i反應活性高，可以高收率得到產物4hcb-icb。
圖4 烯烴和胺的底物擴展（圖片來源：Org. Lett.）
為了更深入地了解該機制，作者設計了在 TEMPO、氫醌和 BHT 等自由基抑制劑存在下的對照實驗。 結果，反應被完全抑制，表明反應可能經歷自由基過程。 最后作者提出了該反應的反應機理：光照產生的激發態[Ru(bpy)3]2+與環己基NHP酯2a進行單電子轉移，生成環己基自由基A、CO2和鄰苯二甲酰亞胺。 胺陰離子。 環己基A選擇性加成到芳基烯烴1的C=C鍵上得到烷基B，烷基B被[Ru(bpy)3]3+氧化得到烷基陽離子中間體C。最后中間體C與胺反應3a 得到最終產物 4。同時，中間體 C 發生 β-H 消除，形成副產物 5。在此過程中，路易斯酸通過共軛使中間體 B 和 C 更加穩定。 因此，只有苯乙烯表現出高反應性。
圖5 對照實驗及反應機理（圖片來源：Org. Lett.）
結論：南昌航空大學李金恒教授課題組通過路易斯酸和光催化劑的協同催化，實現了烷基NHP酯、胺和烯烴的三組分1,2-烷基胺化反應。 該反應選擇性高，底物范圍廣，適用于各種苯乙烯類、烷基化試劑和胺類，為各種仲胺和叔胺的合成提供了實用高效的合成方法。 李錦恒教授提出的這一新的1,2-氨基烷基化策略，在烯烴雙官能化領域邁出了堅實的一步。
作家 | 優優
