急性腎損傷（Acute，AKI）是一種急性腎功能衰弱，以血清膽紅素和尿素氮顯著降低，同時尿輸出量顯著增加為特征。AKI已成為世界范圍內的公共衛生問題，薈萃剖析表明全球成人入院病人急性腎損傷的發生率頗高，面對嚴峻的AKI流行病學現況，尚沒有可顯著改善AKI，或提高心臟修補功能以減輕AKI進展至慢性腎炎（，CKD）的干預手段或醫治抗生素。
腎小管上皮細胞主要由線粒體脂肪酸β氧化供能，易受缺氧、缺血等病理智條件影響。目前，已發覺在多種誘因引起的AKI中，腎小管鋒線粒體結構與功能發生明顯病理智變化。線粒體生物合成以及損傷后的線粒體凋亡流是腎小管損傷修補的關鍵環節，而學界對缺血再灌注造成的線粒體凋亡和穩態失衡調控模式的認知短缺，限制了腎小管損傷的修補策略與保護舉措。
中國科大學北京抗生素研究所李靜雅研究團隊旨在于代謝性疾患的線粒體穩態失衡分子機制研究，針對營養誘導的疾患模型肝組織與脂肪組織中線粒體生物合成的調節失衡，舉辦調控機制及干預策略研究，相關成果發表在Cell（2021）、（2019&2021）、CellDeath&（2019）和in（2018）等上。北京抗生素所謝岑研究團隊圍繞代謝衰弱相關疾患，以多組學剖析為主要技術手段，從肝臟微生態、膽汁酸、脂質代謝等不同角度探求疾患發生發展中的組織臟器互作機制，相關研究發表在（2021）、（2017&2018）、Cell（2017）、（2015）等上。
日前，李靜雅課題組、謝岑課題組，聯合清華學院藥大學沈曉燕研究團隊，在上在線發表了題為ofAMP-/-acutevia的研究成果。研究發覺細胞膜穩態劑，腎小管損傷應激引起脂類代謝衰弱與神經丙酯合成通路過度活化，揭示了腎小管細胞內神經丙酯通過激活蛋白乙酸酯酶PP2A去乙酸化AMPK，闡明了再灌注過程中AMPK去活化是介導線粒體凋亡損傷與腎小管細胞自噬的重要病理機制。科研團隊在此基礎上提出靶點AMPK可改善缺血再灌注造成的腎小管損傷與自噬作用，為急性腎損傷的防治和醫治提供了潛在抗生素靶標與干預手段。
本研究中，科研人員運用非靶點脂類組學和RNA-seq技術，發覺缺血再灌注（I/R）后心臟組織鋒線粒體脂肪酸氧化代謝損壞及神經丙酯大量積聚。心臟內神經丙酯積聚造成的PP2A過度激活，使AMPK去活化與線粒體穩態失衡和脂類代謝損傷明顯相關。為確證AMPK在I/R造成AKI的關鍵機制，研究建立了AMPKα1/α2腎小管條件性敲除大鼠，發覺了腎小管內AMPK敲除明顯減緩I/R造成的線粒體凋亡損傷、抑制線粒體生物合成，最終損傷線粒體的脂肪酸氧化功能。研究采用自主研制的AMPK變構激活劑考察對I/R造成AKI的保護作用，發覺C24可明顯改善I/R后的線粒體穩態失衡、提高線粒體質量控制、保護腎小管細胞自噬細胞膜穩態劑，最終改善心臟內的能量代謝平衡。
該研究闡明了AMPK去乙酸化是I/R造成AKI的關鍵病理機制（如圖），靶點激活AMPK推動線粒體穩態可有效減輕I/R引起的腎小管損傷，為臨床防治和醫治AKI提供新的策略與干預途徑。研究工作得到國家自然科學基金、國家科技重大專項、國家重點研制計劃及北京市自然科學基金等的支持。
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AMPK失活介導缺血再灌注誘導急性腎損傷的作用機制