鐵死亡（）是一種鐵離子依賴性的程序性細(xì)胞死亡方式，其主要機(jī)制是當(dāng)細(xì)胞內(nèi)抗氧化系統(tǒng)遭到損害時(shí)，在二價(jià)鐵或酯氧合酶的催化下，細(xì)胞膜系統(tǒng)上含不飽和脂肪酸長(zhǎng)鏈的磷脂分子（PUFA-PLs）發(fā)生脂類二溴化（lipid），因而引起細(xì)胞死亡。
已有研究表明細(xì)胞中有多個(gè)對(duì)抗鐵死亡的防御系統(tǒng)，其中最為精典的為蘆丁二溴化物酶4（GPX4）介導(dǎo)的，通過(guò)GSH特異性催化脂類二溴化物因而抑制鐵死亡發(fā)生。
新近發(fā)覺的鐵死亡抑制因子FSP1在細(xì)胞膜中將泛醌（CoQ）還原為二氫泛醌（CoQH2），CoQH2作為一種抗氧化劑制止脂類二溴化抑制鐵死亡發(fā)生。但是，其它細(xì)胞器膜是否存在鐵死亡防御系統(tǒng)尚未可知。
2021年5月12日，韓國(guó)MD安德森腫瘤中心甘波誼院士團(tuán)隊(duì)在刊物發(fā)表了題為：DHODH-isain的研究論文。
該研究首次發(fā)覺定位于線粒體中不依賴于蘆?。?，GSH）的鐵死亡防御系統(tǒng)，并對(duì)疾病診治有重要提示。
線粒體內(nèi)膜上的二氫乳清酸酯化酶（DHODH）在制止鐵死亡中起著重要而曾經(jīng)未知的作用。臨床前研究結(jié)果表明，靶點(diǎn)DHODH可以恢復(fù)鐵死亡，因?yàn)殍F死亡在許多癌癥中活躍，因而，這項(xiàng)研究表明細(xì)胞膜系統(tǒng)，可以通過(guò)誘導(dǎo)鐵死亡，抑制癌癥生長(zhǎng)，為腫瘤診治提供了新的靶向。
MD安德森腫瘤中心實(shí)驗(yàn)放射病變學(xué)系甘波誼院長(zhǎng)為論文通信作者，毛超博士為第一作者。
線粒體是由內(nèi)膜和外膜兩層膜包裹的細(xì)胞器，是進(jìn)行有氧呼吸的主要場(chǎng)所，其內(nèi)膜上電子傳遞過(guò)程會(huì)形成大量活性氧（ROS）。坐落線粒體內(nèi)膜的二氫乳清酸酯化酶（DHODH）負(fù)責(zé)催化組氨酸核酸合成途徑的第四步反應(yīng)，即二氫乳清酸（DHO）氧化為乳清酸（OA），與此同時(shí)內(nèi)膜中的泛醌（CoQ）接收電子被還原成為二氫泛醌（CoQH2）。
本研究發(fā)覺，不僅合成咪唑堿基，DHODH還可以通過(guò)形成線粒體內(nèi)膜中CoQH2因而在線粒體中抑制鐵死亡，這是由于CoQH2可以作為一種自由基捕獲型抗氧化劑（）來(lái)制止脂類二溴化，進(jìn)而抑制鐵死亡。
首先，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)GPX4抑制劑處理的細(xì)胞進(jìn)行非靶點(diǎn)代謝組學(xué)剖析發(fā)覺，吡啶合成通路可能與鐵死亡存在聯(lián)系。進(jìn)一步研究發(fā)覺負(fù)責(zé)催化組氨酸合成途徑的第四步反應(yīng)的DHODH可能參與抑制鐵死亡發(fā)生。
愈發(fā)意思的是，DHODH抑制劑（BQR）在低抒發(fā)GPX4細(xì)胞中誘導(dǎo)鐵死亡發(fā)生，而高抒發(fā)GPX4細(xì)胞中BQR處理顯著降低細(xì)胞對(duì)鐵死亡的敏感性。CTRP（）數(shù)據(jù)庫(kù)中DHODH抒發(fā)水平與GPX4抑制劑耐藥性呈正相關(guān)。而進(jìn)一步細(xì)胞實(shí)驗(yàn)也否認(rèn)同時(shí)靶點(diǎn)GPX4與DHODH才能造成鐵死亡發(fā)生。
機(jī)制研究否認(rèn)DHODH只有定位于線粒體時(shí)能夠發(fā)揮其抑制鐵死亡的功能，但是該功能依賴于其酶活性。隨即發(fā)覺在DHODH和線粒體GPX4共同失活會(huì)造成線粒體脂類二溴化，且DHODH抑制劑（BQR）處理才能顯著下降細(xì)胞內(nèi)CoQ/CoQH2比列，說(shuō)明DHODH通過(guò)將CoQ還原成為CoQH2細(xì)胞膜系統(tǒng)，和線粒體中的GPX4協(xié)同抑制線粒體脂類二溴化發(fā)生，且與胞漿GPX4以及FSP1組成的細(xì)胞膜上鐵死亡防御系統(tǒng)是兩套不同的體系。
在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，通過(guò)裸鼠成瘤和人源癌癥異種移植（PDX）模型否認(rèn)，抑制DHODH可以在低抒發(fā)GPX4的實(shí)體瘤中誘導(dǎo)鐵死亡發(fā)生和抑制癌癥生長(zhǎng)，而在高抒發(fā)GPX4實(shí)體瘤鐵建死亡誘導(dǎo)劑聯(lián)合BQR具有良好的醫(yī)治療效。
總的來(lái)說(shuō)，本研究提出病變細(xì)胞中起碼存在三種基于不同亞細(xì)胞定位的鐵死亡防御系統(tǒng)：胞漿和線粒體GPX4，細(xì)胞膜上的FSP1，和線粒體內(nèi)膜上的DHODH；以線粒體來(lái)說(shuō)，DHODH和線粒體定位的GPX4構(gòu)成了主要鐵死亡防御體系。這一重磅發(fā)覺將為鐵死亡應(yīng)用于抗肺癌抗生素開發(fā)提供新思路。
原始出處：
Mao，C.，Liu，X.，Zhang，Y.etal.(2021).https：///10.1038/-021-03539-7.