鐵死亡（）是一種鐵離子依賴性的程序性細胞死亡方式，其主要機制是當細胞內(nèi)抗氧化系統(tǒng)遭到損害時，在二價鐵或酯氧合酶的催化下，細胞膜系統(tǒng)上含不飽和脂肪酸長鏈的磷脂分子（PUFA-PLs）發(fā)生脂類二溴化（lipid），因而引起細胞死亡。
已有研究表明細胞中有多個對抗鐵死亡的防御系統(tǒng)，其中最為精典的為蘆丁二溴化物酶4（GPX4）介導的，通過GSH特異性催化脂類二溴化物因而抑制鐵死亡發(fā)生。
新近發(fā)覺的鐵死亡抑制因子FSP1在細胞膜中將泛醌（CoQ）還原為二氫泛醌（CoQH2），CoQH2作為一種抗氧化劑制止脂類二溴化抑制鐵死亡發(fā)生。但是，其它細胞器膜是否存在鐵死亡防御系統(tǒng)尚未可知。
2021年5月12日，韓國MD安德森腫瘤中心甘波誼院士團隊在刊物發(fā)表了題為：DHODH-isain的研究論文。
該研究首次發(fā)覺定位于線粒體中不依賴于蘆丁（，GSH）的鐵死亡防御系統(tǒng)，并對疾病診治有重要提示。
線粒體內(nèi)膜上的二氫乳清酸酯化酶（DHODH）在制止鐵死亡中起著重要而曾經(jīng)未知的作用。臨床前研究結(jié)果表明，靶點DHODH可以恢復鐵死亡，因為鐵死亡在許多癌癥中活躍，因而，這項研究表明細胞膜系統(tǒng)，可以通過誘導鐵死亡，抑制癌癥生長，為腫瘤診治提供了新的靶向。
MD安德森腫瘤中心實驗放射病變學系甘波誼院長為論文通信作者，毛超博士為第一作者。
線粒體是由內(nèi)膜和外膜兩層膜包裹的細胞器，是進行有氧呼吸的主要場所，其內(nèi)膜上電子傳遞過程會形成大量活性氧（ROS）。坐落線粒體內(nèi)膜的二氫乳清酸酯化酶（DHODH）負責催化組氨酸核酸合成途徑的第四步反應(yīng)，即二氫乳清酸（DHO）氧化為乳清酸（OA），與此同時內(nèi)膜中的泛醌（CoQ）接收電子被還原成為二氫泛醌（CoQH2）。
本研究發(fā)覺，不僅合成咪唑堿基，DHODH還可以通過形成線粒體內(nèi)膜中CoQH2因而在線粒體中抑制鐵死亡，這是由于CoQH2可以作為一種自由基捕獲型抗氧化劑（）來制止脂類二溴化，進而抑制鐵死亡。
首先，研究團隊對GPX4抑制劑處理的細胞進行非靶點代謝組學剖析發(fā)覺，吡啶合成通路可能與鐵死亡存在聯(lián)系。進一步研究發(fā)覺負責催化組氨酸合成途徑的第四步反應(yīng)的DHODH可能參與抑制鐵死亡發(fā)生。
愈發(fā)意思的是，DHODH抑制劑（BQR）在低抒發(fā)GPX4細胞中誘導鐵死亡發(fā)生，而高抒發(fā)GPX4細胞中BQR處理顯著降低細胞對鐵死亡的敏感性。CTRP（）數(shù)據(jù)庫中DHODH抒發(fā)水平與GPX4抑制劑耐藥性呈正相關(guān)。而進一步細胞實驗也否認同時靶點GPX4與DHODH才能造成鐵死亡發(fā)生。
機制研究否認DHODH只有定位于線粒體時能夠發(fā)揮其抑制鐵死亡的功能，但是該功能依賴于其酶活性。隨即發(fā)覺在DHODH和線粒體GPX4共同失活會造成線粒體脂類二溴化，且DHODH抑制劑（BQR）處理才能顯著下降細胞內(nèi)CoQ/CoQH2比列，說明DHODH通過將CoQ還原成為CoQH2細胞膜系統(tǒng)，和線粒體中的GPX4協(xié)同抑制線粒體脂類二溴化發(fā)生，且與胞漿GPX4以及FSP1組成的細胞膜上鐵死亡防御系統(tǒng)是兩套不同的體系。
在體內(nèi)實驗中，通過裸鼠成瘤和人源癌癥異種移植（PDX）模型否認，抑制DHODH可以在低抒發(fā)GPX4的實體瘤中誘導鐵死亡發(fā)生和抑制癌癥生長，而在高抒發(fā)GPX4實體瘤鐵建死亡誘導劑聯(lián)合BQR具有良好的醫(yī)治療效。
總的來說，本研究提出病變細胞中起碼存在三種基于不同亞細胞定位的鐵死亡防御系統(tǒng)：胞漿和線粒體GPX4，細胞膜上的FSP1，和線粒體內(nèi)膜上的DHODH；以線粒體來說，DHODH和線粒體定位的GPX4構(gòu)成了主要鐵死亡防御體系。這一重磅發(fā)覺將為鐵死亡應(yīng)用于抗肺癌抗生素開發(fā)提供新思路。
原始出處：
Mao，C.，Liu，X.，Zhang，Y.etal.(2021).https：///10.1038/-021-03539-7.