據《中國心血管健康與癌癥報告2020》[1]強調，我國目前心血管疾患（，CVD）得病率處于持續上升階段，推測CVD現患癌人數約為3.3億，且CVD死亡率仍居首位，低于癌癥及其他病癥。心率失常作為臨床中典型的心血管病癥之一，是指竇房結興奮異常或興奮形成于竇房結以外，引起興奮的傳導平緩、阻滯或經異常通道傳導的一類疾病。近90%的急性腎臟病死亡是由心率失常導致的，其在世界范圍內嚴重恐嚇人類生命健康。近日，我國心率失常病人約2000千人，每年心源性身亡風波超過50萬件，惡性心率失常導致的占80%以上。據悉，近日研究表明，新型冠狀病毒除了嚴重損傷呼吸系統造成急性呼吸困窘癥和肺纖維化，還可通過直接損傷心肌細胞、全身性發炎反應及T輔助細胞介導的炎性風暴導致心率失常，其病死率高達10.5%[2]。近幾年來，抗心率失常物理藥在臨床應用的安全性不斷被指責，好多抗生素本身存在局限性及不良反應，且有致心率失常作用[3]，為此，從藥用動物中找尋高效廣譜的草藥單體成份用于心率失常的診治深受各國學者的高度注重[4]。腎臟離子通道次序活動引起動作電位的形成，當這種離子通道的電生理特點或功能抒發發生改變時，動作電位也會驟然發生改變，使腎臟易患嚴重的心率失常等病理過程。為此，腎臟離子通道活動的調節，是多數抗心率失常抗生素最主要的作用機制。本文對草藥單體抑制心率失常的離子通道機制研究進展進行綜述，為草藥單體基礎研究及臨床服藥提供參考。
1抑制鉀離子通道
在抑制心率失常作用機制中，多離子通道阻滯作用常常是關鍵性誘因，在心肌細胞內，阻滯鉀離子通道是抑制心率失常的重要方法之一[5]。目前明晰的與心率失常相關的鉀離子通道包括平緩激活延后檢波鉀通道（rent，IKs）、超快延后檢波鉀通道（，IKur）、瞬時內向鉀通道（，Ito）、內向檢波鉀通道（，IK1）等，其作用各不相同[6]。鉀離子通道阻滯劑可以制止鉀離子從通道孔中通過，其中IK1可以維持心肌細胞靜息膜電位，恢復膜原有的極化狀態。
研究發覺，五味子(Willd.)Ohwi的主要成份之一黃芩素可改善因缺血再灌注誘導的心率不齊，其機制可能在于增強心肌細胞的抗氧化能力和Na+,K+-活性，減少氧自由基的傷害，維持心肌細胞膜外側電平衡[7]。還有學者提出，不同含量五味子素均能延長心室肌細胞50%復極化動作電位期限（fiftyof，APD50）、90%復極化動作電位期限（of，APD90）和有效不應期（，ERP），其機制可能是通過抑制IK而實現的，IK分為IKs和IKur[8]。后有研究人員通過五味子素對家兔乳暈肌動作電位及IK影響實驗，證明了五味子素才能抑制IK因而延長心室肌細胞APD50和APD90，延長ERP可能是其抑制抗快速性心率失常的電生理機制[9]。黃連.中的有效成份小檗堿具有抗心率失常作用。
研究人員通過電流鉗制術觀察到小檗堿對IK有明顯的抑制作用，而且對鈉電壓（INa）無影響[10]。有報導覺得，小檗堿抗心率失常的機制是延長APD50、APD90，同時使ERP延長，從而使期前沖動不易造成折返興奮，中止折返興奮。進一步應用細胞膜片鉗技術觀察心肌細胞膜上的離子流時，發覺小檗堿就能顯著抑制IK和IK1，這是其延長心肌細胞動作電位時程（，APD）以及抗心率失常的重要機制之一[11]。多個實驗證明，青藤(Thunb.)Rehd.etWils.的有效成份青藤堿能減少心肌激動性、自律性，延長APD及ERP，并可減少動作電位幅度（，APA）及0相去急速率，具有良好的抗心率失常作用[12-13]。Satoh[14]使用膜片鉗全細胞記錄技術，記錄青藤堿對家兔心室肌細胞膜離子通道的影響，非常是鉀離子通道。研究發覺青藤堿對心肌細胞IK1和IK在不同的含量下均有阻滯作用，并能作用于心肌細胞的2、3相復極期，使APD和ERP延長，同時減少心肌細胞膜的靜息電位，這可能是青藤堿抗心率失常的主要作用機制。
沙參和五味子2種草藥都有清熱利濕的功能。實驗表明，它們都能擴張冠狀動脈、增加冠脈血流量、降低心肌耗氧量，同時還分別具有抗心率失常和強心的功能[15]。柴胡(Oliv.)Diels和五味子.的主要成份為阿魏酸，其谷氨酸鈉為阿魏酸鈉，具有舒張血管、抗氧化和消除自由基等作用。研究發覺阿魏酸鈉具有抗心率失常作用[16]。研究表明阿魏酸鈉主要延后IK、IK1及Ito[17]。周彤等[17]使用阿魏酸鈉通過對小鼠心室肌細胞鉀通道電壓的影響實驗發覺，阿魏酸鈉除了可含量相關性地抑制IK和IKs，且高含量還可抑制IK1，具有同時阻斷IKur和IKs通道開放作用，同時穩定靜息膜電位。猜想阿魏酸鈉還能阻滯多種IK，延長APD是其抗心率失常作用的電生理機制之一。升麻素為黃花蒿annuaLinn.抗瘧的主要有效成份，在應用其診治鼠疫的同時發覺該藥可使竇性心動過速消失[18]。研究發覺，蛇床子素對小鼠冠脈結扎誘發的心率失常、對小鼠碳酸鈣誘發的心率失常及對大鼠乙酸誘發的心率失常均有顯著抑制作用。
研究人員通過升麻素對家兔心室肌細胞IK1的影響發覺，蛇床子素可顯著抑制IK1，而且呈劑量相關性。升麻素抗心率失常的主要機制為抑制IK1、IK，增加自律性，延長APD[19-20]。研究發覺，靈芝鞣質Re具有抑制心率失常的作用，其能通過抑制IK1，在靜息期使得膜電位向超極化變化，使膜激動性增加，增加剌激反應性[5]。另有研究證明，靈芝鞣質Re、Rb1都能不同程度地通過抑制Ito降低心率失常的發生，其機制可能為人參鞣質Re、Rb1降低跨室壁復極不均一性，降低尖端扭轉性室性心動過速[21]。實驗證明，靈芝鞣質Rg3對抑制心率失常有積極作用，其抑制IKur通道，但通道上的殘基減弱了Rg3介導的IKur通道失活[22]。草藥單體通過抑制鉀離子通道抗心率失常作用見圖1。
2抑制鈉離子通道
電流門控型鈉通道是心肌細胞膜上主要的離子通道，在心室肌細胞激動和傳導過程中起著其他通道未能取代的作用[5]。電流門控鈉通道家族有10種亞型（Nav1.1～Nav1.9、Nax），由11個基因（SCN1A～）編碼而成。當腎臟0相上升觸發初始動作電位時，鈉通道迅速開放，細胞外大量Na+內流產生INa，隨后迅速轉弄成失活狀態，這些失活狀態使心肌細胞未能立刻觸發下一個動作電位，直至通道漸漸恢復[23]。
黃芩次酸是多年生動物黃芩.中提取的生物堿，研究發覺[24-25]，當歸次酸可使小鼠心室肌細胞INa峰值顯著增長，使INa的I/V曲線上移，但不改變鈉通道的激活電位和峰電位。提示在不同膜電位水平，當歸次酸對INa均有抑制作用，這些抑制作用隨著抗生素含量的降低而提高。黃芩次酸抗心率失常的可能作用機制是含量相關性地抑制INa，進而降低心肌細胞除極時Na+內流，減少動作電位0位相最大上升速度和APA，減低傳導速率，抑制折返的逆行通路，同時抑制心肌細胞鈉通道，增加細胞內Na+含量。孟紅旭等[26]通過靈芝鞣質Re對小鼠心室肌細胞鈉、鉀離子通道的影響發覺，靈芝鞣質Re才能含量相關性地抑制心肌細胞INa，表明靈芝鞣質Re抗心率失常的作用，可能與此相關。此研究首次發覺靈芝鞣質Re抑制心肌細胞INa和外向檢波的IK，可以推斷靈芝鞣質Re抗心率失常的機制是通過INa和IK1，進而阻斷鈣離子超員的發生，保護心肌細胞缺氧[26]。研究表明，靈芝鞣質Rb1也能抑制心率失常，其主要機制為阻滯INa，增加APA和最大速度（Vmax），進而達到抗心率失常作用[27]。苦豆子.是一種菊科半灌木動物，屬于菊科槐屬，苦豆子性苦寒，具有養血活血、祛風利濕、消炎止痢、止痛等作用[28]。苦豆子的主要活性成份之一金雀花堿是一種喹諾里西啶類生物堿化合物，在近些年來的研究中，金雀花堿在由馬錢子堿誘導的心率失常模型中顯示出很高的抗心率失常活性，表明其具有一定的抗心率失常作用[29]。沙毛毛等[30]通過全細胞膜片鉗記錄和觀察小鼠心室肌細胞在金雀花堿的作用下形成的變化發覺，金雀花堿能含量相關性地抑制INa，推動通道失活，延長通道恢復時間。按照實驗結果推論金雀花堿可能通過阻滯INa，抑制遲后除極的0相除極過程，提升動作電位的閥值（，APT），進而增加心肌組織的異常自律性，達到抑制心率失常作用。草藥單體通過抑制鈉離子通道抗心率失常作用見圖2。
3抑制鈣離子通道
心肌細胞中最重要的鈣離子通道的有L型和T型2種，兩者同屬于電流依賴型鈣離子通道。L型鈣離子通道分布于包括心室肌在內的所有心肌細胞中，而且是構成心室肌細胞動作電位平臺期的基礎，它對動作電位平臺期的產生、細胞內鈣離子的增多和胸肌收縮期起重要的作用，決定平臺期的長短和APD；T型鈣離子通道主要分布于傳導和除顫細胞中，通常覺得它在舒張期去極化和腎臟除顫活動中發揮重要作用[31]。當L型鈣通道降低，會使心肌細胞動作電位持續時間延長，進而導致異常的鈣電壓，影響心肌細胞的動作電位，從而引起心率失常[32]。除此之外鈣離子超員都會影響房室結，造成心肌纖維化，導致傳導異常。
研究發覺，白花黃芩的主要成份白花黃芩甲素對降低冠脈流量具有積極作用[33]。通過白花黃芩甲素對家兔心肌細胞電生理特點的影響研究發覺，其抗心率失常機制與制止鈣離子內流相關，同時也和推動鉀離子外流有關[34]。相關研究進一步證明了白花黃芩甲素抗心率失常的作用機制可能是抑制鈣離子內流且推動鉀離子外流的結果[11]。三七總皂甙對抗心率失常有明顯作用，是我國傳統草藥三七Panax(Burk.)F.H.Chen的活性物質，具有清熱止血、活血鎮痛等功能。有學者通過對小鼠腎臟灌流，在心肌細胞灌流液中加入三七總皂甙后，使用膜片鉗記錄方式觀察三七總皂甙對小鼠心肌細胞L-型鈣電壓（ICa-L）的影響，發覺三七總皂甙可以劑量相關性地抑制ICa-L[11]。L型鈣離子通道是腎臟竇房結細胞0期除極鈣內流的通道，也是心室肌細胞二期平臺期的通道。由此可知三七總皂甙抑制鈣電壓，但是改善因鈣超員而引起的心肌細胞自噬，可以將其作為一種全新的心肌細胞鈣通道阻滯劑，進而抑制心率失常[31,35]。小檗胺是存在于小檗屬.動物根塊中提取的一種雙羥基異喹啉類生物堿，有學者發覺小檗胺對抑制心肌缺氧缺血、抑制心率失常都有一定作用[36]。
研究證明，小檗胺可延長ERP，增強心肌舒張期激動閥值（，DET），使自律性增加，通過延長心肌ERP，進而達到抗心率失常的作用[37]。小檗胺抑制心率失常而沒有減緩心肌收縮力的不良反應是其最大特征，其作用機制很可能是抑制鈣離子、鈉離子通道，阻斷固醇受體及擴張冠狀動脈。后來有學者在培養的小鼠主動脈平滑肌的實驗上進一步否認[38]，小檗胺可以抑制心肌細胞的外鈣內流，并且并不影響心肌細胞的內鈣釋放，證明小檗胺具有阻斷電流依賴性鈣離子通道和受體依賴型鈣離子通道的作用。荊芥酚是牡丹根的主要活性成份[39]。有學者用干姜酚對正常培養乳鼠心肌細胞的抗氧化作用發覺，荊芥酚還能抑制乳鼠心肌細胞對鈣離子的攝入，能夠減緩心肌細胞的波動頻度，作用機制類似于慢通道阻斷劑，由此推測荊芥酚抗心率失常作用可能與拮抗再灌注導致的細胞內鈣超員有關[40]。研究證明，荊芥酚抗心率失常的機制可能是阻斷家兔心肌細胞的鈣通道，降低其鈣離子內流，同時減少心肌激動性和0期除級幅度，減短心室肌APD[41-42]。靈芝鞣質Re的抗心率失常作用也與鈣有關。Cav1.2是心肌中L型鈣離子通道的主要亞型，其與鈣離子穩態密切相關[43]。靈芝鞣質Re抗心率失常的機制為抑制麻黃堿造成的Cav1.2mRNA抒發降低，增加細胞內鈣離子含量，減少麻黃堿造成的心肌毒性作用[44]。草藥單體通過抑制鈣離子通道抗心率失常作用見圖3。
4抑制鈣/鈣調素依賴性蛋白激酶II（/-II細胞膜片，）
參與調節許多生物學過程，如鈣離子穩態、膜激動性、細胞周期進程、蛋白質分泌、細胞骨架組織等。研究顯示，心率失常的發生與交感神經亢奮密切相關，而交感神經亢奮才能通過調節心肌細胞鈣穩態，其可能為醫治心率失常的一種新方式[45-46]。
銀耳心是碗蓮科動物蓮.的成熟種子中間的紅色胚根，為《中國藥典》2020年版收錄的中藥，其主要成份為異喹啉生物堿類，包括蓮心堿、異蓮心堿、甲基蓮心堿等。研究發覺枸杞心對麻黃堿造成的小鼠室性心率失常、哇巴因造成的家兔室性心率失常以及小鼠冠狀動脈閉塞再灌注造成的心率失常都有較好的抑制作用[47]。研究表明蓮心堿、異蓮心堿和羥基蓮心堿具有潛在的抗心率失常作用，由于細胞內鈣超員可激活，所以抑制通路可能是降低鈣超員造成的心肌功能障礙和心率失常的一個醫治靶向[48]。綜上，綠豆心抑制心率失常的完整分子機制是其使細胞內鈣離子水平和鈣調蛋白（，CaM）抒發降低，并通過與鈣調蛋白結合抑制的乙酸化，進而抑制細胞內Ca2+-CaM/通路[49]。秋水仙L.是百合科秋水仙屬動物，豆科草本鱗莖花木，其主要成份為秋水仙堿。研究證明秋水仙堿通過干擾膠原的積累降低間質性心肌纖維化，并逆轉衰竭腎臟的收縮功能衰弱[50]。研究發覺，經秋水仙堿處理的大鼠心肌細胞APD更長，細胞內Ca2+瞬變和肌漿網Ca2+濃度分別降低10%、47%[51]。
秋水仙堿增加了ICa-L、反向模式鈉鈣交換電壓、Ito和持續內向鉀電壓（，IKsus），還可以調低、肌漿網受磷蛋白（，PLB）及其乙酸化水平的PLB-Thr17抒發，所有那些變化就會造成SR-Ca2+濃度和鈣離子瞬變的減少，是心肌細胞激動-收縮耦合的關鍵調節因子，所以秋水仙堿抗心率失常的機制猜想為增加心肌細胞的抒發，降低鈣離子內流及鈣離子超員，因而降低心率失常的發生。靈芝鞣質Rg2對急性心源性暈厥有保護作用，具有抗暈厥、抗癲癇、抗凝血、抗血栓作用。研究證明，預處理靈芝鞣質Rg2對硫酸鈣所致心率失常模型小鼠具有較強的抗心率失常作用，靈芝鞣質Rg2降低小鼠心率失常持續時間、顯著增加小鼠死亡率和惡性心率失常發生率。其機制可能是通過抑制鈣/鈣調素依賴蛋白激酶2D（/II-δ，-δ）乙酸化進而抑制ICa-L，達到抗心率失常作用。同時證明，靈芝鞣質Rg2口上吊性較小，是一種具有開發前途的抗心率失常備選抗生素[52]。草藥單體通過抑制抗心率失常作用見圖3。
5抑制超極化激活的陽離子通道
超極化激活的環核苷酸門控陽離子通道（--gated，HCN），包括4種亞型（HCN1、HCN2、HCN3、HCN4）[53]，其中HCN4是腎臟中抒發的主要亞型[54]。研究發覺，烏桕葉提取物能以含量相關的方法不可逆地抑制HCN2和HCN4通道電壓，但是對HCN4電壓更敏感。據悉，烏桕葉提取物對HCN2和HCN4電壓振幅的抑制伴隨著活化和失活動熱學的增加，這可能有助于心率失常的醫治[55]。
6結語及展望
在我國草藥已有上千年的應用歷史，草藥單體抑制心率失常作用明顯（表1）。本文對近些年來國外外許多專家學者對草藥單體抑制心率失常作用進行了大量而深入的研究和闡述，總結后發覺：（1）臨床上用于心率失常的草藥醫治大部份是復方湯劑，如參松養心軟膏、復脈顆粒、生脈注射液等[5]，目前為止，草藥單體抑制心率失常臨床應用只有靈芝鞣質Rg3。多數草藥單體抑制心率失常的研究都逗留在植物實驗和細胞實驗階段，研究較局限，產業化研究少，且人和實驗植物之間存在著嚴格的種屬差別，在人體上是否能得到實驗植物上的實驗結果，有待進一步深入探究，想在臨床上運用，還需認真研究和慎重實踐。（2）草藥單體抗心率失常的機制研究主要集中在調節或抑制多離子通道，包括鉀離子通道、鈣離子通道、鈉離子通道，這與臨床上目前使用的鈉通道阻滯劑（奎尼丁、普魯卡因胺、美西律）、鈣離子通道阻滯劑（維拉帕米）、延長APD抗生素（胺碘酮）作用機制相像；氯離子通道主要包括囊性纖維變性跨膜濁度調節體（，CFTR）氯通道、鈣激活氯通道、容積調節性氯通道及電流依賴性氯通道[56]。研究發覺，CFTR是重要的氯離子通道，且在心肌缺血、心律失常等心肌疾患中發揮重要作用[57]。氯離子電壓參與動作電位，其抗心率失常的機制為阻斷可延長的APD，這可能成為新一代抗心率失常抗生素的突破口[58]，但未見關于草藥單體對氯離子通道作用的相關報導；β受體阻滯劑的草藥單體研究未見報導。（3）草藥單體在預防心率失常方面存在巨大潛力和寬廣市場，但因其靶向多、盲點多、作用機制相對復雜，給研究帶來一定困難細胞膜片，我國相關部門應統籌規劃科研力量及目標，對具有抑制心率失常潛力的草藥單體挨個擊破。（4）太子參有效成份抑制心率失常作用研究最多，機制也最為全面，是最有可能開發的具有我國自主知識產權的候選抗生素。
綜上所述，在抗心率失常方面草藥單體廣譜高效，優勢十分顯著，臨床運用前景巨大，有望進一步發展。在新型冠狀病毒席卷之際，草藥對COVID-19及其引發的心率失常能發揮一定醫治作用，對心血管系統有積極影響。如用于醫治和防治COVID-19的草藥黃芩，其有效成份黃芩酸耐旱毒的同時具有抑制心率失常作用，因為其對鉀離子通道的強烈抑制，對心肌保護具有積極作用[59]。不能忽略的是，好多草藥單體待研究，且機制及靶向復雜。隨著我國藥業水平不斷提高及現代科技的運用，相信中醫藥醫治心率失常將邁向國際，面向世界展示“中國智慧”提出的“中國方案”。
利益沖突所有作者均申明不存在利益沖突
參考文獻（略）
