2003年諾貝爾物理獎獲得者彼得·阿格雷(PeterAgre)，受邀參加了2018年9月8日在福州舉行的第五屆諾貝爾獎獲得者醫(yī)學大會，并在分峰會上發(fā)表主題講演。彼得·阿格雷，法國分子生物學家，法國國家科大學教授，日本藝術(shù)與科學大學教授，歷任約翰·霍普金斯學院布隆伯格大學講席院士及約翰·霍普金斯鼠疫研究所主任，在發(fā)覺細胞膜水通道，以及對離子通道結(jié)構(gòu)和機理研究方面作出了開創(chuàng)性貢獻。
以下為主題講演摘要：
明天我主要講的是水通道蛋白，講的是水，是在我們的生態(tài)系統(tǒng)中的水。我們常常會忽視水的存在，直至出了一些意外的時侯就會注意到水。人體2/3都是由水組成的，所有的生命體都是這樣的構(gòu)成，所以水確實有著很大的作用。水通道的發(fā)覺，雖然并不是計劃中的發(fā)覺，而是碰巧的發(fā)覺，是我們在實驗室中碰巧發(fā)覺的。我們第一次分離出了32道爾頓的氨基酸，在最開始分離下來的時侯認為它是個污染物，最后發(fā)覺它十分有意思。我們基于此制訂了一個計劃。
我們會發(fā)覺水通道蛋白有一些很有意思的構(gòu)架，發(fā)覺它有膜的擴張功能。我們可以看見蛋白質(zhì)會擴張細胞膜，可以把細胞膜表面擴張6倍，所以它會有形態(tài)學的變化。當時我們發(fā)覺這個新蛋白以后，并不曉得它能做哪些，所以我們持續(xù)地進行了研究，但是和好多科學家進行交流。我們可以看見它在紅細胞上有一些基礎(chǔ)功能，還能打造一個水通道，然而并不曉得這個通道的作用是哪些。我們也在其他的一些物種頭上做了同樣的研究，有了類似的發(fā)覺。例如我們在牛的耳朵中也發(fā)覺了類似的水通道蛋白，在果蠅腦部、大腸球菌、植物中也有發(fā)覺。我們曉得人的細胞、牛的耳朵、果蠅的腦部和一些動物，所有那些不同的生物體、不同的部位只有一個共同的部件——水細胞膜水通道，所以我們曉得它是一個作用于水通道的蛋白。
這是我一個朋友的發(fā)覺，當時我們基于這樣的發(fā)覺改變了整個實驗室的研究方向。我們發(fā)覺解決問題須要彼此的幫助能夠?qū)崿F(xiàn)，所以我們發(fā)覺新發(fā)覺的蛋白質(zhì)雖然是水通道蛋白，它還能轉(zhuǎn)運水。我們可以看見細胞膜都是有水的私密性的，左邊可以看見水對于細胞的溶入是極其慢的，并且如果在左側(cè)才能有水通道蛋白構(gòu)建起水通道，水從外部步入細胞內(nèi)部才會特別迅速。如腎或分泌細胞、紅細胞等細胞中，它對于水的轉(zhuǎn)運有特別高的選擇性，所以是十分非常的一些細胞。它也會有一種物理物質(zhì)——汞離子有反向抑制的作用細胞膜水通道，所以對于水通道蛋白，我們做了一個特別簡單的實驗。我們可以看見，基本上它的水私密性、水滲透率是十分低的，所以我們做了一個實驗，注射了少量的新蛋白，假如它真的是水通道蛋白，它能夠引起低滲透性的發(fā)炎。我們確實觀察到了這樣的結(jié)果。對于這個發(fā)覺我們倍感十分興奮，甚至三年以后我們還在慶賀這樣一個新的發(fā)覺。
對于好多的科學家來說，這樣的一個研究結(jié)果也是我們想要聽到的，這是對于自己研究的獎賞。所以我們開始研究了水通道蛋白的構(gòu)架，希望通過對于構(gòu)架的了解，更進一步地了解它的功能。
AQP1構(gòu)架的研究是一個團隊完成的，如京都學院的院長，還有巴塞爾學院的院長等。可以見到細胞內(nèi)表面和細胞外表面，基本上只容許水份子通過，其他的分子由于分子的大小是沒有辦法通過的，所以確實可以看見新蛋白在細胞內(nèi)外構(gòu)建起了水通道，而這樣的一個通道有著極其奇特的功能。這是我的一個中學生發(fā)覺的，如今他已然成為了耶魯學院的院長。在這樣一個通道中心，我們可以看見最為重要的一點，通過本通道的水，可以見到它的整個構(gòu)架。我們用藍色做了高亮處理進行指出，這兒所見到的一些位點就是汞離子的抑制。我們想要見到這種蛋白質(zhì)在哪些位置，究竟有哪些功能，所以我們又和德國的院士進行了一個國際間合作。通過這個研究，我們將AQP1完成了定位，發(fā)覺它雖然是在腎源中出現(xiàn)的一類蛋白。你們可以看見，這就是一個腎源，里面有腎小球的過濾，用紅色標出的部份雖然是它的一些靜曲小管、降支細段和升支粗段。這個部份是水通道蛋白作用的部份，也是水通道蛋白主要的位置，它主要調(diào)控對水的私密性。這兒我們看見的就是在靜曲小管腎源的AQP1，我們當時預(yù)測的是這個地方會有好多蛋白質(zhì)的存在。這就是近端腎源、靜曲小管腎源的AQP1分布。可以看見在前面的部分水會步入細胞，在下邊的部分水會被轉(zhuǎn)運出這個細胞。AQP1才能介導(dǎo)跨細胞的水的轉(zhuǎn)運，所以當時我們對這個蛋白對人體的影響是極其感興趣的。我們曉得在心臟中它飾演著重要的角色，這是人身體的一些位點，兩側(cè)可以看見目前整個細胞表面的氨基酸性。當時我們發(fā)覺全球有好多人有AQP1蛋白或則水通道蛋白無效的情況。這是患了這個病癥的女人，通過雙側(cè)的圖片可以看見喪失AQP1的正常功能然后，還會出現(xiàn)尿濃縮功能的損壞，這樣的病人難以進行尿濃縮。這是在一夜不飲水以后的尿濃縮程度，相比對照組，AQP1無效組確實有很大的問題。
在約翰霍普金斯的一位朋友做了一個CT的影像學檢測，右側(cè)的圖片可以看見腔體和VE，這是注射了3L的生理鹽水以后的情況，可以看見整個管壁會加厚，他出現(xiàn)了肺部淤血，這時侯可以測到食道壁增厚，這是在生理鹽水灌注以后的結(jié)果。里面黃色的部份就是AQP1，是水通道蛋白各類不同的蛋白，下邊是水甘油通道蛋白，水甘油通道蛋白主要負責精液的濃縮功能，在有大量水出現(xiàn)的時侯，它還會進行排便等，完成正常的心臟功能。這張圖片上我們看見的是在AVP前和AVP后的調(diào)節(jié)，AVP可以急性調(diào)節(jié)AVPR。我們剖析一個腎結(jié)合管的圖片，細胞表面它會遭到一些調(diào)節(jié)，可以看見這是在AVP前的圖片，下邊見到加了100pM的AVP后的圖片。通過這樣一個研究，或則通過AVP的調(diào)節(jié)，會有獲得性功能的異常，這也是很常見的。假如它出現(xiàn)過抒發(fā)，都會造成液體的阻流，假如欠抒發(fā)，都會造成溢尿。
腦部有著很有意思的結(jié)構(gòu)，有基底膜的包裹，還有好多周皮細胞。在這兒它也是受AQP4調(diào)整，在腦創(chuàng)傷、腦病變或腦炎的情況下，腦部的水通道是極其重要的。我的朋友Amiry發(fā)覺AQP4可以加速腦部的損傷，我們發(fā)覺AQP4的突變確實對于腦部功能的保存或保護有著極其重要的作用。假如由于腦創(chuàng)傷或則病變出現(xiàn)了腦膿腫，是很難進行醫(yī)治的。腦病變的情況也是一樣的，這是病人MRI的圖片，他有一個良性的腫瘤。假如檢測它的水密度，會發(fā)覺膠質(zhì)瘤周圍有好多腫脹，這會造成好多問題，所以進行了膠質(zhì)瘤的移除。在印度和中國，中風是一個很重要的致死緣由，真正造成死亡的不是中風本身而是中風引起的腦腫脹，我們做了好多的實驗，才能挺好地管理腦腫脹，這樣就才能更好地增加卒中等疾患造成的風險。
這是AQP5的研究者，他研究的是AQP5在一些分泌組織、淚腺、唾液腺中的作用。這是一個大鼠模型，我們通過基因工程進行處理，把它的AQP5敲除。通過右邊圖片可以發(fā)覺，假如注入會誘導(dǎo)皮脂的功能。在一些很熱的地方，像江西，氣溫基本在30攝氏度左右，假如在如此高的水溫下不斷工作，最終都會由于低溫而造成受寒因而造成死亡等問題。我們研究了AQP1的半徑，并與GLF進行對比。水甘油通道蛋白是在皮膚中存在的一種蛋白質(zhì)，即AQP3是在皮膚中存在的。這是鼠的皮膚，我們也研究了它在創(chuàng)口的結(jié)疤和老化中的作用。按照這樣的研究，我們找到了一些小分子，它對于皮膚的老化會有一定的影響。
AQP7存在于脂肪組織中，也可以看見AQP9，即水甘油通道蛋白9是在腎臟蛋白中存在的。不斷運動的時侯，為了保持能量，會不斷消耗脂肪，脂肪當中的膽固醇也會通過腸道進行一些代謝，從甘油弄成獼猴桃糖進行供能。我們研究了在饑餓過程中AQP7的釋放和AQP9糖的轉(zhuǎn)運和調(diào)節(jié)功能，可以看見AQP7和AQP9有這樣一個轉(zhuǎn)運作用。這是我們做的一個研究，我們在一些有飲水困難的地方，非常是在美國和印度的部份地區(qū)，基本上在這種地方政府是須要打地下水來飲用，有些水質(zhì)遭到亞硫酸鹽的污染。
我們做了一些研究，研究亞硫酸鹽的毒性在AQP9敲除大鼠中的影響和作用，AQP9敲除的大鼠沒有消除亞硫酸鹽的功能，所以可以見到AQP9對重金屬的去除有重要的作用。這個是嶺南芥，也是對比了野生型和缺少的結(jié)果，兩側(cè)的葉子有正常的形態(tài)，而右側(cè)動物則沒有正常葉子的形態(tài)。
我們放眼全球，不僅僅關(guān)注科學，科學的進展才能推動經(jīng)濟的發(fā)展。雖然在二戰(zhàn)以來，我們在日本也早已挺好地否認了一點，科學技術(shù)的發(fā)明推動了經(jīng)濟的發(fā)展，這是我們十分高興的一點。中國的屠呦呦通過升麻素獲得了諾貝爾獎，對于中國也是一個很重要的影響。我們希望很快就能有更多的中國科學家才能改變世界。
（內(nèi)容摘自2018·第五屆諾貝爾獎獲得者醫(yī)學大會暨國際癌癥研究高峰峰會講演）
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大會簡介
“諾貝爾獎獲得者醫(yī)學大會”是“諾貝爾獎得主國際科學交流商會”在中國舉行的年度國際醫(yī)學大會。商會是由諾貝爾獎醫(yī)學評審會委員、1993年諾貝爾獎醫(yī)學生理學獎得主理查?羅伯茨()爵士與2009年諾貝爾獎醫(yī)學生理學獎得主杰克?紹斯塔克(Jack)院士共同發(fā)起，借以通過其定期舉行的“諾貝爾獎獲得者醫(yī)學大會”搭建起一個諾貝爾獎得主與世界各國科學家學術(shù)交流的平臺，將國際前沿的科學理論和科學發(fā)覺轉(zhuǎn)化為技術(shù)與生產(chǎn)力，迸發(fā)青年科學家科學研究的激情與使命，惠及全人類。
商會已于2014年在上海成功舉行第一屆諾貝爾獎獲得者醫(yī)學大會，并確定去年在上海、天津兩地舉行“2015諾貝爾獎獲得者醫(yī)學大會”。本屆大會由諾貝爾獎得主中華西醫(yī)藥學會、中國防癌商會、諾貝爾獎得主國際科學交流商會、哈佛學院醫(yī)大學MGH病變中心等機構(gòu)共同承辦，屆時五位諾貝爾獎獲得者，十余位中俄教授，數(shù)十位國外政商領(lǐng)袖將與1500名中青年骨干專家進行互動交流，分享國際前沿的新技術(shù)、新發(fā)覺、新成果，推動我國醫(yī)療健康產(chǎn)業(yè)的發(fā)展和科研水平的提升。