呂欽楊堃
廣州醫科學院第一附屬診所麻醉科
國際麻醉學與復蘇刊物,2021,42(05):553-556.
DOI：10.3760/-?00294
基金項目
國家自然科學基金（）；
青海省高層次衛生計生技術人才培養基金（H?）
【綜述】
水，對于細胞的運行、生命的維系有著不可或缺的作用。20世紀80年代曾經，人們仍然覺得水是通過簡單擴散的形式穿梭于細胞內外，由膜外側的滲透壓驅動形成被動轉運。現在，因為水通道蛋白（,AQP）的發覺，學者們對水在細胞膜上的運動規律有了正確的認識：水可以被AQP主動轉運。我們曉得，肺臟上皮細胞與毛細血管內皮細胞之間的“氣血屏障”是二氧化碳交換的重要場所，該結構內的液體平衡對肺的二氧化碳交換和癌癥演化有著十分重要的影響。為此，研究AQP在肺中的作用成為闡明肺部液體平衡的重要課題，本文就此方面進行綜述。
1肺AQP的結構、分布及生物學功能
1.1AQP的結構
AQP是一類與水的跨膜轉運有關、專一轉運水的細胞膜蛋白。該蛋白首先由英國科學家彼得·阿格雷于1988年在研究紅細胞膜結構時無意中發覺，并于2003年獲得諾貝爾物理獎。AQP1是第一個被發覺的AQP，其相對分子質量為28×103，基因定位于人染色體7p14，由6個跨膜的螺旋段和2個不跨膜的短螺旋段組成，每4個AQP1單體在細胞膜上產生一個穩定的四聚體，形狀似一個“沙漏”模型。每位AQP1單體都是一個獨立的功能單位，而構成的四聚體中間又產生第5個獨立的水孔隙通道。無論是單體，還是孔隙通道都可通過極性與偶竭力幫助水份子以適當的角度通過，因而起到選擇性轉運水的作用。
1.2肺AQP的分布
到目前為止，AQP家族在喂奶植物中早已發覺13種（AQP0~AQP12），根據轉運特點分為三大類。第一類是傳統的AQP（0、1、2、4、5、6、8），只容許水份子通過；第二類被稱為水?甘油通道蛋白AQP（3、7、9、10），可容許水份子和其他小溶質分子通過；第三類為近來新發覺的AQP（11、12），它們的生物學功能還有待研究。
AQP在人體組織中都有不同類型的抒發，如在肺組織中，使用原位雜交和免疫螢光定位發覺：AQP1主要分布于支食道周圍血管床、臟層腹膜以及淋巴管；AQP3主要分布于氣道上皮細胞表層和腺泡的基底細胞膜；AQP4主要分布于肺臟管基底側細胞膜和胃壁細胞基底側細胞膜；AQP5主要分布于肺臟上皮Ⅰ型細胞、Ⅱ型細胞、呼吸道粘膜下腺泡細胞以及呼吸道柱狀上皮細胞；AQP8主要分布于食道、支食道的胃壁細胞。據統計，AQP1在肺組織各部位抒發量各不相同，在毛細血管內皮抒發最為強烈，肺臟抒發稍弱于毛細血管內皮。AQP5主要抒發于肺臟Ⅱ型上皮細胞的頂膜面及Ⅰ型上皮細胞的腔膜面和基側膜面。
1.3肺AQP的生物學功能
1.3.1水的轉運
對水份子的主動轉運是AQP的主要功能，也是其命名的主要根據。該功能是由其分子結構決定，其中最重要的是在細胞膜上產生的跨膜性孔隙結構，此孔隙結構即為轉運水的通道。這種通道在一些含水量高且液體變化快的臟器中起至關重要的作用。比如，在肺組織中，水份子在毛細血管內皮細胞與肺臟上皮細胞間的跨細胞流動與AQP5和AQP1有密切關系，而這種水的運動對于氣道水化、有效的氣道防御以及過量肺臟液的再吸收起著必不可少的作用。在腎組織中，水的重吸收可由近端小管上皮細胞頂膜中的AQP1和腎集合管上皮細胞中的AQP2進行。在腦組織中，星形膠質細胞質膜上高度抒發的AQP4在血腦屏障的水交換中發揮重要作用。在唾液腺中，胃壁細胞膜上的AQP3和AQP5是產生唾液（即跨細胞水流轉運）的重要環節。
1.3.2細胞遷移
AQP不僅能促使水的轉運之外，能夠推動癌癥細胞的遷移和發展。癌癥細胞經轉染AQP1后，遷移能力提升2~3倍。AQP5的過度抒發可造成癌細胞經表皮生長因子受體、細胞外訊號調節激酶（?,ERK）1/2和p38促分裂原活化蛋白激酶（?,MAPK）轉移的途徑活化提高，其機制可能是激活相關訊號通路。
1.3.3脂類代謝
一些被稱為“水?甘油蛋白通道”的AQP能轉運甘油等小分子結構，在皮膚、脂肪、肝等組織中起脂類代謝的作用。其中，AQP7被否認能促使脂肪細胞釋放甘油，還有一些AQP，如AQP3、AQP9、AQP10和近來發覺的AQP11，也有助于脂肪庫的甘油流出。
2AQP與肺部液體平衡
2.1正常肺組織
在正常肺組織中，氣道水化、黏膜分泌物和肺臟液的生重慶與氣道上皮細胞膜和內皮細胞膜的透水性有關細胞膜水通道，這種都依賴于AQP對水的選擇性運輸作用。20世紀80年代曾經，學者們仍然覺得水通過肺內上皮細胞是借助毛細血管靜水壓和脾胃屏障的私密性，直至AQP的發覺，研究人員才否認水可以被其主動轉運。日本加洲學院心血管研究所實驗室發覺，在AQP1或AQP5基因缺位大鼠的肺組織中，肺臟毛細血管間的水私密性增長90%，而AQP1基因均敲除的大鼠，其腹膜腔的水私密性增加40%，說明AQP對肺組織中液體平衡調節有重要作用。
2.2肺損傷
既往覺得，肺損傷后血管內皮細胞膜私密性的改變和毛細血管靜水壓的下降是肺膿腫產生的主要誘因。但是，隨著相關研究的深入，發覺水的異常跨膜轉運以及消除障礙在急性肺損傷的發生、發展中起到至關重要的作用，而且無論肺損傷程度怎樣，都存在AQP抒發的增長或活性增加。在肺骨折組織中發覺，AQP1抒發增長會妨礙肺間質腫脹組織內的液體重吸收，進而造成肺臟、肺間質和毛細血管之間大量的液體迸發，引起或加重肺淤血。而AQP1的抒發也隨著肺淤血的逐步減少而逐漸提高。為此，AQP1的抒發水平與肺淤血的嚴重程度密切相關。
3肺AQP的調節
3.1正向調節
近些年來，許多研究發覺，一些抗生素及技巧可促使肺AQP的抒發下調。其機制各不相同，但多與抑制炎性因子有關。
3.1.1右美托咪定（,Dex）
Dex是一種高選擇性α2腎上腺素能受體興奮劑，發揮鎮定、鎮痛、抗抑郁、抑制交感神經亢奮及臟器保護等作用。近些年來發覺，Dex能通過降低AQP1和AQP5的抒發來減緩急性肺損傷和高氧導致的肺淤血。據悉，Dex對肺臟液消除率有一定影響，通過降低鈉通道的抒發和抑制ERK1/2通路推動AQP的抒發。其能夠減少MAPK3/4/6、ERK1/2、p38MAPK和應激活化蛋白激酶的乙酸化，降低轉錄因子（ETS樣蛋白1、C?Jun和激活轉錄因子?2）的抒發來減少發炎反應。其中，通過抑制p38MAPK訊號通路介導的鎮咳路徑是影響AQP抒發的主要路徑。其實許多研究證明Dex具有正向調控AQP抒發的作用，但其潛在機制仍未完全闡述，仍需進一步研究。
3.1.2烏司他丁
烏司他丁是一種蛋白酶抑制劑，才能抑制胰蛋白酶、磷脂酶A2等多種酯化酶活性，形成抑制發炎反應和清預膜自由基的作用。有研究發覺，烏司他丁可減少術上單肺通氣和急性肺損傷時血液炎性因子的含量和推動AQP的抒發，因而對肺組織起到保護作用，且呈劑量相關性。
3.1.3其他誘因
胸段硬膜外阻滯除了可以改善心力衰竭兔的血流動熱學參數，減少心房利鈉肽、血清內皮素?1的水平，并且能部份糾正肺組織AQP4mRNA的異常抒發。全氯化碳能減少再灌注損傷小鼠血TNF?α含量、增加肺AQP1和鈉通道蛋白的抒發，減少肺膿腫及發炎反應。上述對AQP的影響及其詳盡機制尚待研究。
3.2負向調節
有研究發覺，一些誘因對AQP有負向調節作用（即抒發增長），如內毒素、金紅色獼猴桃桿菌α毒素、放射性照射及汞等。當腎髓質上皮細胞遭到內毒素損害時，AQP2抒發增長，且隨著作用時間的延長呈逐步減少的趨勢。金紅色獼猴桃桿菌α毒素能抑制大鼠肺微血管內皮細胞AQP1抒發，其機制可能與爆發性增生反應有關。另外，放射性照射可以導致肺毒性，造成放射性腦炎或纖維化，導致AQP的抒發增長，但其發病機制尚不清楚。汞能與AQP的結合并封閉孔隙，也可以與其肽鏈上的半胱谷氨酸結合，阻塞水通道，因而抑制AQP的抒發。
4展望
綜上所述，AQP的發覺除了改變了人們對水份子運輸的傳統觀念，更重要的是闡明了各臟器組織中水的運動規律、細胞遷移的動因及癌癥演化的奧秘，非常是為肺相關疾患的發生、發展提供良好的評價指標和確診根據。肺AQP（尤其是AQP1、AQP4、AQP5）的抒發與肺部液體平衡密切相關，其中AQP1和AQP5是肺損傷的重要標記物，它們對肺水清理功能的發覺為臨床診治肺損傷、肺膿腫提供了良好思路。但是，能夠通過使用促使肺AQP抒發的抗生素，或應用肺AQP興奮劑或阻斷劑來緩解或防治肺膿腫及肺損傷均有待深入研究。目前，肺AQP的絕大多數研究仍局限于植物實驗細胞膜水通道，相關臨床應用報導較少，這是未來研究中須要關注的重點。
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