呂欽楊堃
廣州醫(yī)科學(xué)院第一附屬診所麻醉科
國際麻醉學(xué)與復(fù)蘇刊物,2021,42(05):553-556.
DOI：10.3760/-?00294
基金項(xiàng)目
國家自然科學(xué)基金（）；
青海省高層次衛(wèi)生計(jì)生技術(shù)人才培養(yǎng)基金（H?）
【綜述】
水，對于細(xì)胞的運(yùn)行、生命的維系有著不可或缺的作用。20世紀(jì)80年代曾經(jīng)，人們?nèi)匀挥X得水是通過簡單擴(kuò)散的形式穿梭于細(xì)胞內(nèi)外，由膜外側(cè)的滲透壓驅(qū)動(dòng)形成被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。現(xiàn)在，因?yàn)樗ǖ?a href='http://www.njxqhms.com/redianxinxi/26143.html' title='膜蛋白分離的方式和原理' target='_blank'>蛋白（,AQP）的發(fā)覺，學(xué)者們對水在細(xì)胞膜上的運(yùn)動(dòng)規(guī)律有了正確的認(rèn)識：水可以被AQP主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。我們曉得，肺臟上皮細(xì)胞與毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的“氣血屏障”是二氧化碳交換的重要場所，該結(jié)構(gòu)內(nèi)的液體平衡對肺的二氧化碳交換和癌癥演化有著十分重要的影響。為此，研究AQP在肺中的作用成為闡明肺部液體平衡的重要課題，本文就此方面進(jìn)行綜述。
1肺AQP的結(jié)構(gòu)、分布及生物學(xué)功能
1.1AQP的結(jié)構(gòu)
AQP是一類與水的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)、專一轉(zhuǎn)運(yùn)水的細(xì)胞膜蛋白。該蛋白首先由英國科學(xué)家彼得·阿格雷于1988年在研究紅細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)時(shí)無意中發(fā)覺，并于2003年獲得諾貝爾物理獎(jiǎng)。AQP1是第一個(gè)被發(fā)覺的AQP，其相對分子質(zhì)量為28×103，基因定位于人染色體7p14，由6個(gè)跨膜的螺旋段和2個(gè)不跨膜的短螺旋段組成，每4個(gè)AQP1單體在細(xì)胞膜上產(chǎn)生一個(gè)穩(wěn)定的四聚體，形狀似一個(gè)“沙漏”模型。每位AQP1單體都是一個(gè)獨(dú)立的功能單位，而構(gòu)成的四聚體中間又產(chǎn)生第5個(gè)獨(dú)立的水孔隙通道。無論是單體，還是孔隙通道都可通過極性與偶竭力幫助水份子以適當(dāng)?shù)慕嵌韧ㄟ^，因而起到選擇性轉(zhuǎn)運(yùn)水的作用。
1.2肺AQP的分布
到目前為止，AQP家族在喂奶植物中早已發(fā)覺13種（AQP0~AQP12），根據(jù)轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)分為三大類。第一類是傳統(tǒng)的AQP（0、1、2、4、5、6、8），只容許水份子通過；第二類被稱為水?甘油通道蛋白AQP（3、7、9、10），可容許水份子和其他小溶質(zhì)分子通過；第三類為近來新發(fā)覺的AQP（11、12），它們的生物學(xué)功能還有待研究。
AQP在人體組織中都有不同類型的抒發(fā)，如在肺組織中，使用原位雜交和免疫螢光定位發(fā)覺：AQP1主要分布于支食道周圍血管床、臟層腹膜以及淋巴管；AQP3主要分布于氣道上皮細(xì)胞表層和腺泡的基底細(xì)胞膜；AQP4主要分布于肺臟管基底側(cè)細(xì)胞膜和胃壁細(xì)胞基底側(cè)細(xì)胞膜；AQP5主要分布于肺臟上皮Ⅰ型細(xì)胞、Ⅱ型細(xì)胞、呼吸道粘膜下腺泡細(xì)胞以及呼吸道柱狀上皮細(xì)胞；AQP8主要分布于食道、支食道的胃壁細(xì)胞。據(jù)統(tǒng)計(jì)，AQP1在肺組織各部位抒發(fā)量各不相同，在毛細(xì)血管內(nèi)皮抒發(fā)最為強(qiáng)烈，肺臟抒發(fā)稍弱于毛細(xì)血管內(nèi)皮。AQP5主要抒發(fā)于肺臟Ⅱ型上皮細(xì)胞的頂膜面及Ⅰ型上皮細(xì)胞的腔膜面和基側(cè)膜面。
1.3肺AQP的生物學(xué)功能
1.3.1水的轉(zhuǎn)運(yùn)
對水份子的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)是AQP的主要功能，也是其命名的主要根據(jù)。該功能是由其分子結(jié)構(gòu)決定，其中最重要的是在細(xì)胞膜上產(chǎn)生的跨膜性孔隙結(jié)構(gòu)，此孔隙結(jié)構(gòu)即為轉(zhuǎn)運(yùn)水的通道。這種通道在一些含水量高且液體變化快的臟器中起至關(guān)重要的作用。比如，在肺組織中，水份子在毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞與肺臟上皮細(xì)胞間的跨細(xì)胞流動(dòng)與AQP5和AQP1有密切關(guān)系，而這種水的運(yùn)動(dòng)對于氣道水化、有效的氣道防御以及過量肺臟液的再吸收起著必不可少的作用。在腎組織中，水的重吸收可由近端小管上皮細(xì)胞頂膜中的AQP1和腎集合管上皮細(xì)胞中的AQP2進(jìn)行。在腦組織中，星形膠質(zhì)細(xì)胞質(zhì)膜上高度抒發(fā)的AQP4在血腦屏障的水交換中發(fā)揮重要作用。在唾液腺中，胃壁細(xì)胞膜上的AQP3和AQP5是產(chǎn)生唾液（即跨細(xì)胞水流轉(zhuǎn)運(yùn)）的重要環(huán)節(jié)。
1.3.2細(xì)胞遷移
AQP不僅能促使水的轉(zhuǎn)運(yùn)之外，能夠推動(dòng)癌癥細(xì)胞的遷移和發(fā)展。癌癥細(xì)胞經(jīng)轉(zhuǎn)染AQP1后，遷移能力提升2~3倍。AQP5的過度抒發(fā)可造成癌細(xì)胞經(jīng)表皮生長因子受體、細(xì)胞外訊號調(diào)節(jié)激酶（?,ERK）1/2和p38促分裂原活化蛋白激酶（?,MAPK）轉(zhuǎn)移的途徑活化提高，其機(jī)制可能是激活相關(guān)訊號通路。
1.3.3脂類代謝
一些被稱為“水?甘油蛋白通道”的AQP能轉(zhuǎn)運(yùn)甘油等小分子結(jié)構(gòu)，在皮膚、脂肪、肝等組織中起脂類代謝的作用。其中，AQP7被否認(rèn)能促使脂肪細(xì)胞釋放甘油，還有一些AQP，如AQP3、AQP9、AQP10和近來發(fā)覺的AQP11，也有助于脂肪庫的甘油流出。
2AQP與肺部液體平衡
2.1正常肺組織
在正常肺組織中，氣道水化、黏膜分泌物和肺臟液的生重慶與氣道上皮細(xì)胞膜和內(nèi)皮細(xì)胞膜的透水性有關(guān)細(xì)胞膜水通道，這種都依賴于AQP對水的選擇性運(yùn)輸作用。20世紀(jì)80年代曾經(jīng)，學(xué)者們?nèi)匀挥X得水通過肺內(nèi)上皮細(xì)胞是借助毛細(xì)血管靜水壓和脾胃屏障的私密性，直至AQP的發(fā)覺，研究人員才否認(rèn)水可以被其主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。日本加洲學(xué)院心血管研究所實(shí)驗(yàn)室發(fā)覺，在AQP1或AQP5基因缺位大鼠的肺組織中，肺臟毛細(xì)血管間的水私密性增長90%，而AQP1基因均敲除的大鼠，其腹膜腔的水私密性增加40%，說明AQP對肺組織中液體平衡調(diào)節(jié)有重要作用。
2.2肺損傷
既往覺得，肺損傷后血管內(nèi)皮細(xì)胞膜私密性的改變和毛細(xì)血管靜水壓的下降是肺膿腫產(chǎn)生的主要誘因。但是，隨著相關(guān)研究的深入，發(fā)覺水的異常跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)以及消除障礙在急性肺損傷的發(fā)生、發(fā)展中起到至關(guān)重要的作用，而且無論肺損傷程度怎樣，都存在AQP抒發(fā)的增長或活性增加。在肺骨折組織中發(fā)覺，AQP1抒發(fā)增長會妨礙肺間質(zhì)腫脹組織內(nèi)的液體重吸收，進(jìn)而造成肺臟、肺間質(zhì)和毛細(xì)血管之間大量的液體迸發(fā)，引起或加重肺淤血。而AQP1的抒發(fā)也隨著肺淤血的逐步減少而逐漸提高。為此，AQP1的抒發(fā)水平與肺淤血的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。
3肺AQP的調(diào)節(jié)
3.1正向調(diào)節(jié)
近些年來，許多研究發(fā)覺，一些抗生素及技巧可促使肺AQP的抒發(fā)下調(diào)。其機(jī)制各不相同，但多與抑制炎性因子有關(guān)。
3.1.1右美托咪定（,Dex）
Dex是一種高選擇性α2腎上腺素能受體興奮劑，發(fā)揮鎮(zhèn)定、鎮(zhèn)痛、抗抑郁、抑制交感神經(jīng)亢奮及臟器保護(hù)等作用。近些年來發(fā)覺，Dex能通過降低AQP1和AQP5的抒發(fā)來減緩急性肺損傷和高氧導(dǎo)致的肺淤血。據(jù)悉，Dex對肺臟液消除率有一定影響，通過降低鈉通道的抒發(fā)和抑制ERK1/2通路推動(dòng)AQP的抒發(fā)。其能夠減少M(fèi)APK3/4/6、ERK1/2、p38MAPK和應(yīng)激活化蛋白激酶的乙酸化，降低轉(zhuǎn)錄因子（ETS樣蛋白1、C?Jun和激活轉(zhuǎn)錄因子?2）的抒發(fā)來減少發(fā)炎反應(yīng)。其中，通過抑制p38MAPK訊號通路介導(dǎo)的鎮(zhèn)咳路徑是影響AQP抒發(fā)的主要路徑。其實(shí)許多研究證明Dex具有正向調(diào)控AQP抒發(fā)的作用，但其潛在機(jī)制仍未完全闡述，仍需進(jìn)一步研究。
3.1.2烏司他丁
烏司他丁是一種蛋白酶抑制劑，才能抑制胰蛋白酶、磷脂酶A2等多種酯化酶活性，形成抑制發(fā)炎反應(yīng)和清預(yù)膜自由基的作用。有研究發(fā)覺，烏司他丁可減少術(shù)上單肺通氣和急性肺損傷時(shí)血液炎性因子的含量和推動(dòng)AQP的抒發(fā)，因而對肺組織起到保護(hù)作用，且呈劑量相關(guān)性。
3.1.3其他誘因
胸段硬膜外阻滯除了可以改善心力衰竭兔的血流動(dòng)熱學(xué)參數(shù)，減少心房利鈉肽、血清內(nèi)皮素?1的水平，并且能部份糾正肺組織AQP4mRNA的異常抒發(fā)。全氯化碳能減少再灌注損傷小鼠血TNF?α含量、增加肺AQP1和鈉通道蛋白的抒發(fā)，減少肺膿腫及發(fā)炎反應(yīng)。上述對AQP的影響及其詳盡機(jī)制尚待研究。
3.2負(fù)向調(diào)節(jié)
有研究發(fā)覺，一些誘因?qū)QP有負(fù)向調(diào)節(jié)作用（即抒發(fā)增長），如內(nèi)毒素、金紅色獼猴桃桿菌α毒素、放射性照射及汞等。當(dāng)腎髓質(zhì)上皮細(xì)胞遭到內(nèi)毒素?fù)p害時(shí)，AQP2抒發(fā)增長，且隨著作用時(shí)間的延長呈逐步減少的趨勢。金紅色獼猴桃桿菌α毒素能抑制大鼠肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞AQP1抒發(fā)，其機(jī)制可能與爆發(fā)性增生反應(yīng)有關(guān)。另外，放射性照射可以導(dǎo)致肺毒性，造成放射性腦炎或纖維化，導(dǎo)致AQP的抒發(fā)增長，但其發(fā)病機(jī)制尚不清楚。汞能與AQP的結(jié)合并封閉孔隙，也可以與其肽鏈上的半胱谷氨酸結(jié)合，阻塞水通道，因而抑制AQP的抒發(fā)。
4展望
綜上所述，AQP的發(fā)覺除了改變了人們對水份子運(yùn)輸?shù)膫鹘y(tǒng)觀念，更重要的是闡明了各臟器組織中水的運(yùn)動(dòng)規(guī)律、細(xì)胞遷移的動(dòng)因及癌癥演化的奧秘，非常是為肺相關(guān)疾患的發(fā)生、發(fā)展提供良好的評價(jià)指標(biāo)和確診根據(jù)。肺AQP（尤其是AQP1、AQP4、AQP5）的抒發(fā)與肺部液體平衡密切相關(guān)，其中AQP1和AQP5是肺損傷的重要標(biāo)記物，它們對肺水清理功能的發(fā)覺為臨床診治肺損傷、肺膿腫提供了良好思路。但是，能夠通過使用促使肺AQP抒發(fā)的抗生素，或應(yīng)用肺AQP興奮劑或阻斷劑來緩解或防治肺膿腫及肺損傷均有待深入研究。目前，肺AQP的絕大多數(shù)研究仍局限于植物實(shí)驗(yàn)細(xì)胞膜水通道，相關(guān)臨床應(yīng)用報(bào)導(dǎo)較少，這是未來研究中須要關(guān)注的重點(diǎn)。
倘若您對本文感興趣，可登入我刊投稿系統(tǒng)平臺（），在“期刊瀏覽”欄目中免費(fèi)實(shí)時(shí)下載全文。或登陸中華醫(yī)學(xué)會系列刊物平臺（）進(jìn)行中級檢索和付費(fèi)下載。
國際麻醉學(xué)與復(fù)蘇刊物
主管：中華人民共和國
國家衛(wèi)生健康委員會
承辦：中華醫(yī)學(xué)會南京醫(yī)科學(xué)院
ISSN：1673-4378CN:32-1761/R
電話：（0516）（咨詢）；（編輯）；（傳真）
Email：
網(wǎng)上投稿：
地址：南京市淮海東路99號
版權(quán)所有中華醫(yī)學(xué)會國際麻醉學(xué)與復(fù)蘇刊物2017