鈣在神經細胞損害中具有非常重要的意義,鈣超員是造成神經細胞死亡的最后共同通路。腦創傷后，因為缺氧缺血使能量代謝發生障礙,細胞膜上Ｎａ+/Ｋ+泵就不能維持正常的離子梯度,細胞膜電位發生改變而造成Ｃａ2+大量步入胞內,產生鈣超員。正常人細胞外Ca2+含量為10-3mmol/L細胞內為10-7-6mmol/L,細胞外含量明顯低于細胞內，缺氧缺血性腦損傷低灌注時因為細胞膜私密性發生改變，鈣通道開放使神經細胞內Ca2+含量異常下降，進一步干擾了線粒體氧化乙酸化過程，且大量激活鈣依賴性酶類，如磷酯酶、核酸酶及蛋白酶、自由基產生、能量潰散等一系列生化反應，最終引起細胞死亡。許多研究表明在HIBD后神經細胞內Ca2+含量降低同時伴有Ca2+靶酶CaM-的活性改變。等[1]對實驗大鼠的HIBD研究表明缺氧缺血時細胞膜損傷，腦細胞內Ca2+含量降低使CaM-被激活而自身乙酸化致活性增加。
用比色法測定窒息嬰兒臍帶血和靜脈血發覺,在生后24～48ｈ,血中離子總鈣顯著增長,并與癌癥的預后相關。Ｒａｊｄｅｖ等(1994年)通過離體實驗否認丁酸、ＮＭＤＡ物理缺血損傷可使激動性多肽明顯降低及延長胞內鈣離子的變化,并發覺所有神經元在活力失去前均出現不可逆的鈣超員,因而,Ｃａ2+入胞在神經元死亡中起關鍵性作用。近來Ｖａｎｎｃｃｉ等[3]用放射性核素法分別對ＨＩＢＤ小鼠血液、腦脊液及腦組織檢查發覺,在ＨＩ后2ｈ一側腦部半球的胞內鈣活性輕度下降,從ＨＩ后2～24恢復階段,只在接扎側半球胞內鈣明顯迸發,而同時對側胞內鈣增加,表明胞內鈣穩態的破壞在ＨＩＢＤ的發病進程中具重要作用,且胞內鈣迸發是相對平緩的,甚至在ＨＩ階段,過度鈣超員只在中風灶出現時發生,因而胞內鈣超員是腦損傷最終結局的因還是果尚不清楚。黃偉、袁先厚等[4]通過實驗表明細胞膜損傷，在腦損傷后4h，腦組織Ca2+顯著增高，傷后8h仍維持于高水平。
Ｃａ2+不僅通過電流依賴性鈣通道步入細胞外,更多Ｃａ2+通過絲氨酸調節的離子通道步入。隨著缺氧缺血細胞去極化,丁酸類激動性神經遞質從突觸前囊泡大量釋放步入突觸間隙,持新作用于ＮＭＤＡ和非ＮＭＤＡ受體,產生對受體的暴發攻打,使Ｎａ+和Ｃａ+大量步入胞內,導致細胞腫脹和胞內一些蛋白酶、磷脂酶、核酸酶、ＡＴＰ酶等激活及自由基產生、能量潰散等一系列生物反應,最終造成細胞死亡[5]。Ｕｃｈｉｎｏ等[6]借助海馬離體腦片研究表明,當ＥＡＡ被測量到時,通過ＮＭＤＡ受體改變的細胞就被ＥＡＡ過度激活,造成胞內Ｃａ+水平下降;而且發覺在缺血開始后3ｍｉｎＣＡ1區ＥＡＡ釋放開始降低,之后是ＣＡ3、齒狀回和整個海馬腦片,ＣＡ1區激動性多肽(ＥＡＡ)的釋放比其它部位多,因而海馬ＣＡ1區神經元比ＣＡ3和齒狀回區的神經元對缺血損傷更敏感。不同含量的ＧＴ導致不同的細胞死亡現象,這么,是通過何種途徑起作用的呢?通常覺得,大劑量的ＧＴ導致神經細胞壞死,可能是因為ＧＴ的毒性損傷細胞膜,使細胞膜私密性降低,Ｃａ2+內流,細胞內Ｃａ2+超員導致。而對在低含量ＧＴ曝露的神經元,,通過ＤＮＡ未端標記檢查,發覺這些延后性細胞損害是個自噬過程。
在體外培養的海馬腦片上,ＮＯ的形成可被ＮＭＤＡ受體拮抗劑所阻斷,表明在甘氨酸(Ｇｌｕ)的激動毒性作用機制中,ＧｌｕＮＭＤＡ受體ＮＯ途徑起著重要作用。ＮＯ是由ＮＯＳ介導,以Ｌ精谷氨酸(ＬＡｒｇ)和分子氧為底物合成的,它是一種小分子的二氧化碳自由基,在體內半衰期僅數秒鐘,故ＮＯ的作用與ＮＯＳ水平密切相關。腦缺血后Ｇｌｕ水平上升,通過過度剌激ＮＭＤＡ受體造成胞內Ｃａ2+水平降低,ＮＯＳ被激活,ＮＯ生成,ＮＯ可通過自身毒性或與超氧化自由基結合生成毒性更大的氧自由官能團,進一步對神經元形成損害。
研究發覺,ＨＩ損傷后在皮層和基底節ｎＮＯＳ免疫組化染色明顯提高,且ｎＮＯＳ誘導抒發出現在大量神經元壞死高峰和大量自噬小體出現之前,表明ｎＮＯＳ在ＨＩＢＤ中起重要作用。任何來源的ＮＯ在高含量時均可抑制多種線粒體電荷傳遞系統的酶,因而抑制細胞呼吸和能量代謝;ＮＯ還可通過與氧自由基反應形成活性更高的毒性官能團,通過脂類二溴化作用、酶滅活及ＤＮＡ硝化作用造成神經元的死亡。腦缺氧缺血所造成的損傷不僅發生在缺血期外,更可發生在缺血組織再灌注階段,前者主要是因為氧的重新供應,造成氧自由基的形成而導致的。氧自由基損傷的主要病理機制是導致脂類二溴化反應。因為腦組織中含有脂類,因而腦對氧自由基損害尤為敏感。氧自由基功擊細胞膜,改變細胞膜的私密性,使膜通道開放,造成激動性多肽釋放和細胞外的鈣離子內流等,進一步加重腦組織損傷。