喂奶植物細胞與外界環境之間的交流，包括細胞間互相作用、配體介導的訊號轉導以及病原微生物的入侵等都是通過嵌入細胞膜中的蛋白質實現的【1】，這種蛋白并不是均勻分布于細胞膜內的，而是與特定的脂類成份在細胞膜上集聚產生微結構域——脂筏。脂類雙分子層有不同的脂筏：內層的微結構域主要富含鞘脂、膽固醇及糖基磷脂酰肌醇錨定蛋白（-，GPI-AP），由于鞘脂富含長鏈飽和脂肪酸，Tm水溫較高，流動性差且糊狀，而毗鄰的磷脂區其脂肪酸多不飽和，Tm氣溫較低，所以出現分相；膜外側也有相像的微結構域，與兩側不同，其主要是酰化的蛋白質，非常是訊號轉導蛋白（如圖1）【2,3】。
圖1脂筏模式圖（來始于：陳嵐,許彩民,袁建剛等,脂筏的結構與功能.生物物理與生物化學進展[J].2003;30(1):54-59）
隨著螢光共振能量轉移顯微技術的出現，科學家們總算發覺，在細胞膜上，脂筏上的GPI-AP等蛋白會集聚產生半徑大于70nm的納米結構域，但是其產生依賴于細胞內尿酸的存在【4】。研究發覺，GPI-AP納米簇的產生遭到雙分子層內膜上可收縮的“星狀體”的瞬時塑造的驅使，這些“星狀體”主要由動態的肌動蛋白微絲和肌球蛋白組成，它可以穩定內膜上包含長鏈脂甲基的磷脂酰丙氨酸（PS），因而跨雙分子層與外膜上的GPI-AP互相作用，促使納米簇的產生，調節其過程或對細胞表面的訊號轉導過程有重要影響。
雖然越來越多的研究加深了我們對細胞膜上納米簇的產生的了解，而且，對于其具體過程，例如肌動蛋白怎么成核、肌球蛋白功能怎樣被激活或則肌動蛋白怎樣與PS脂類相聯接等等問題我們仍然不甚清楚。
2019年5月16日，來自美國塔塔基礎研究所的Mayor團隊在Cell上發表題為-thatCell的文章，對上述問題提出了她們的看法，發覺了一條指導細胞膜上納米結構域產生的受體訊號通路，即包含Arg-Gly-Asp序列的絡合物與整合素β1受體結合后，激活src家族激酶（SFK）和粘著斑激酶（FAK），從而激活RhoA訊號，進而通過特定的成蛋白（）與肌球蛋白一起觸發肌動蛋白成核而驅使膜蛋白的納米成簇，與此同時，踝蛋白介導的機械傳感——黏著斑蛋白的激活促使肌動球蛋白與內膜脂類機械耦合細胞膜受體，也造成GPI-AP納米簇的產生，而且證明，這種細胞膜上產生的納米簇可以反過來影響整合素對細胞伸展和遷移的作用。
首先，研究者構建了活細胞納米成簇的體外模型（圖1），她們在中國貓咪子宮細胞中穩定抒發EGFP或YFP標記的GPI，將細胞重新鋪回涂有纖連蛋白（FN）或BSA的培養皿中，FRET檢測納米成簇結果顯示，FN作為一種特殊的整合蛋白，其存在致使細胞的螢光發射各向異性較BSA培養皿中的細胞低了好多，提示納米簇的產生降低。據悉，進一步實驗發覺，基于FN的納米成簇是通過激活β1整合素介導的，而且朝向官能團相關的整合素不斷變化，降低FN密度或通過Mn2+激活整合素均能促使GPI-AP納米簇的產生。同時，因為Arg-Gly-Asp序列（RGD）是FN被整合素辨識而激活下游訊號分子的區域，當給與貼壁細胞循環RGD時，細胞也能產生納米簇，從而表明GPI-AP納米成簇的降低是由整合素-官能團結合后帶來的一系列物理訊號造成的。
圖1模型構建示意圖
這么，究竟是哪一條訊號通路造成了GPI-AP的納米成簇呢？已有研究否認，GTP酶、酪谷氨酸激酶和各類細胞骨架修飾蛋白都參與整合素介導的訊號轉導，本文的研究者們采用物理和基因干擾手段發覺，SFK-FAK-RhoA介導的整合素訊號級聯放大反應將整合素聯接到動態的肌動球蛋白裝置，這個裝置又可以反過來促使GPI-AP及其他膜蛋白的納米成簇，以使其又可以參與到這個動態過程中來。與此同時，研究人員發覺細胞膜受體，在空間調節上，GPI-AP納米成簇過程要求整合素官能團固定化，以形成力量依賴性整合素訊號的激活，而這個過程又伴隨著踝蛋白介導的粘著斑蛋白激活，粘著斑蛋白結合脂類和肌動蛋白的能力是催化產生GPI-AP納米簇所必須的。
最后，通過突變細胞內PGAP2和PGAP3兩種酶，研究人員建立了GPI錨定構建突變模型，致使納米簇不能產生，進而發覺由以上動態機制形成的納米簇對于整合素介導的細胞伸展和遷移至關重要，再者雖然在缺少整合素官能團的情況下，被動地交聯富含長鏈飽和末端的GPI-AP也激活了細胞伸展，由此進一步否認細胞膜上的納米成簇對調節整合素功能的重要性。
圖2整合素引起的功能性GPI-AP納米簇形成模型
綜上所述，本研究發覺了GPI-AP通過一個由β1整合素受體與富含RGD序列的官能團結合后激活的訊號級聯反應而形成納米成簇的過程（圖2），闡明了一個動態的肌動蛋白-膜復合物控制的分子機制，同時提示，機械-物理訊號機制形成的納米簇微環境可以調節細胞上一系列重要的效應器級聯反應，進而促使細胞還能整合膜脂類雙分子層上的機械和物理訊號，對細胞運動形成調節作用。
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參考文獻
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