不飽和脂肪酸通過改變細(xì)胞膜流動性從而調(diào)節(jié)TRPV4訊號通路
TRPV4訊號通路可以通過調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮和平滑肌細(xì)胞的血液流動以及物理訊號來增加血糖。激活TRPV4蛋白可以提升細(xì)胞內(nèi)的Ca2+、增加一氧化氮的釋放，促使平滑肌細(xì)胞過度極化因而是血管舒張。TRPV4的這些特點(diǎn)為血管抗生素的研究提供了新的靶向，為血管疾患提供了新的方向。
然而TRPV4訊號通路的激活機(jī)制目前還不清楚。
發(fā)表在cell上的這篇題目為《Omega-3FattyAcidsTRPV4》（不飽和脂肪酸通過調(diào)節(jié)細(xì)胞膜流動性從而調(diào)節(jié)TRPV4訊號通路）介紹了不飽和脂肪酸，尤其是Omega-3脂肪酸，特異性的改變了細(xì)胞膜的流動性細(xì)胞膜流動性，改變了TRPV4蛋白周圍細(xì)胞膜的數(shù)學(xué)特點(diǎn)，調(diào)節(jié)了TRPV4訊號通路。
不飽和脂肪酸的合成通路以及突變體都已在線蟲中有了較為深入的研究，但是線蟲在遺傳上便于操作，所以，把小鼠的TRPV4通路插入到線蟲的ASH神經(jīng)元體會器上，得到的TRPV4線蟲突變體具有了以下表型：滴在正在爬行的TRPV4線蟲腹部，線蟲會表現(xiàn)出規(guī)避的行為，這個(gè)行為在野生型線蟲中是不存在的。當(dāng)把不飽和脂肪酸的突變體和TRPV4突變體結(jié)合在一起，得到了TRPV4;fat-3雙突變體，這個(gè)雙突變體因?yàn)槿狈Σ伙柡椭舅幔筒粫幸?guī)避行為，當(dāng)在線蟲食物里添加上不飽和脂肪酸，線蟲又出現(xiàn)規(guī)避行為。初步得出推論：不飽和脂肪酸可以調(diào)節(jié)TRPV4的功能，具體機(jī)制未知。
圖.1TRPV4調(diào)節(jié)線蟲的規(guī)避行為
MBOA-6可以催化不飽和脂肪酸合成PUFA-磷脂（富含多不飽和脂肪酸鏈的磷脂）。當(dāng)TRPV4突變體喪失mboa-6,線蟲的規(guī)避行為降低（圖.2）。說明PUFA-磷脂可以影響TRPV4功能，可能是通過對細(xì)胞膜的流動性的改變引起的。
圖.2Omega-3脂肪酸通過調(diào)節(jié)細(xì)胞膜的流動性影響TRPV4功能
為了具體測量是哪種不飽和脂肪酸起作用，該課題組做了不同的脂肪酸的挽救實(shí)驗(yàn)。結(jié)果表明，Omega-3脂肪酸，尤其是EPA（20:5，Omega-3）細(xì)胞膜流動性，17,18-EEQ（EPA經(jīng)CYP酶催化產(chǎn)生）對TRPV4的功能影響最大（圖.2）。Omega-3脂肪酸可能會調(diào)節(jié)TRPV4功能，可能是通過調(diào)節(jié)細(xì)胞膜的特點(diǎn)來調(diào)節(jié)TRPV4的功能。
為了證明這一推論，該課題組做了細(xì)胞的電生理實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示，添加了EPA的細(xì)胞的RPV4活性降低（圖.3A）。鈣離子染色實(shí)驗(yàn)同樣表明添加EPA的細(xì)胞，TRPV4活性降低（圖.3B）。而原子力顯微鏡實(shí)驗(yàn)則表明，添加了EPA的細(xì)胞膜的流動性降低了（圖.3C）。這與在線蟲的實(shí)驗(yàn)結(jié)果是相符合的。結(jié)合之前的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，EPA降低了細(xì)胞膜的流動性，提升了TRPV4的活性，細(xì)胞膜的流動性會影響TRPV4的功能。
圖.3EPA提升TRPV4的活性以及細(xì)胞膜的流動性
參考文獻(xiàn)：
R,FJ,J,etal.Omega-3FattyAcidsTRPV4.[J].Cell,2017,21(1):246.
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