靶點(diǎn)蛋白質(zhì)降解(TPD)為抗生素發(fā)覺提供了前所未有的新機(jī)會(huì)。盡管蛋白降解靶點(diǎn)嵌合體（）技術(shù)早已步入臨床試驗(yàn)并改變了小分子抗生素的格局，但借助其他降解機(jī)制，非常是溶酶體途徑的新降解技術(shù)早已出現(xiàn)，相關(guān)技術(shù)擴(kuò)寬了可降解靶向的范圍。
日前，清華學(xué)院魯伯塤院士、丁澦院士、費(fèi)義艷院士以及華北師范學(xué)院邢棟院士共同在刊物上發(fā)表了題為“”的綜述文章細(xì)胞膜穩(wěn)態(tài)劑，盤點(diǎn)了基于溶酶體途徑的新興蛋白降解技術(shù)，并討論了這種技術(shù)的未來發(fā)展方向。
端粒-溶酶體途徑誘導(dǎo)的蛋白降解
端粒是一種高度保守的細(xì)胞降解機(jī)制。其中，巨端粒是最主要的端粒降解機(jī)制，可以吞噬各種細(xì)胞內(nèi)生物大分子（如蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)集聚體、DNA/RNA分子等）后傳遞給溶酶體降解。
端粒涉及一系列步驟，包括吞噬泡的啟動(dòng)、吞噬泡的成核和擴(kuò)張、圍繞部份細(xì)胞質(zhì)的雙膜凋亡體的閉合和完成、與溶酶體的融合，以及凋亡體中內(nèi)容物的降解。LC3蛋白在此過程中飾演了極其重要的作用，目前已開出泛素互相作用基序(UIM)結(jié)合劑、共價(jià)結(jié)合劑等多種LC3的小分子絡(luò)合物。那些潛在的LC3官能團(tuán)為開發(fā)端粒依賴的蛋白降解技術(shù)提供了必需的前提條件。
不僅LC3，端粒受體為步入凋亡通路提供了另一種可能的對(duì)接位點(diǎn)。端粒受體在選擇性端粒（巨端粒的一種亞型）中起著至關(guān)重要的作用。選擇性端粒的貨物包括許多不同類型的生物分子和細(xì)胞器，比如泛素化蛋白、過氧化物酶體和損壞的線粒體。選擇性端粒依賴于辨識(shí)貨物并將其禁錮在吞噬泡上的端粒受體。諸如，泛素結(jié)合蛋白/p62通過充當(dāng)與LC3-II互相作用的銜接蛋白，靶點(diǎn)泛素化蛋白集聚體和細(xì)胞內(nèi)真菌進(jìn)行端粒降解。
端粒的步驟和底物譜（來源：）
ATTEC
技術(shù)全稱：-，端粒小體綁定化合物
代表性公司：PAQ（濟(jì)景醫(yī)藥）、阿泰克
ATTEC是一種可以同時(shí)結(jié)合LC3和致病生物分子或細(xì)胞器的化合物。ATTEC可通過LC3將前者禁錮在吞噬泡上，再通過凋亡誘導(dǎo)降解。因?yàn)榈蛲龅孜锏牡投拘裕珹TTEC有望將降解劑的適用范圍推廣至非蛋白質(zhì)生物分子或細(xì)胞器。
ATTEC及示意圖（來源：and）
AUTAC
技術(shù)全稱：-，端粒靶點(diǎn)嵌合體
端粒靶點(diǎn)嵌合體(-，AUTAC)是另一類借助端粒的降解技術(shù)。不同于ATTEC，AUTAC不適用LC3作為接頭蛋白誘導(dǎo)降解，而是通過凋亡受體/p62來綁架選擇性端粒。類同于，AUTAC也通過泛素化誘導(dǎo)降解。但是，須要靶蛋白K48位點(diǎn)聯(lián)接的多聚泛素化后的蛋白質(zhì)才能被26S蛋白酶體辨識(shí)并進(jìn)一步降解；而AUTAC須要觸發(fā)靶標(biāo)的K63多聚泛素化能夠?qū)崿F(xiàn)誘導(dǎo)降解。核酸8-nitro-cGMP（8-）是細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)凋亡體（）招募的重要訊號(hào)分子。
AUTAC示意圖（來源：Cell）
技術(shù)全稱：-，端粒靶點(diǎn)嵌合體
代表性公司：Bio
端粒靶點(diǎn)嵌合體(-細(xì)胞膜穩(wěn)態(tài)劑，)是另一種涉及/p62的降解技術(shù)。但不同于須要誘導(dǎo)靶標(biāo)泛素化降解的，直接與/p62(p6262zz)的ZZ結(jié)構(gòu)域互相作用，不須要多泛素化。目前已開發(fā)出專門用于合成的端粒靶點(diǎn)官能團(tuán)(ATL)。
技術(shù)作用機(jī)理（來源：）
內(nèi)涵體-溶酶體途徑誘導(dǎo)的蛋白降解
內(nèi)涵體主要將跨膜或細(xì)胞外底物內(nèi)化后通過溶酶體降解。
LYTAC
技術(shù)全稱：-，溶酶體靶點(diǎn)嵌合體
代表性公司：Lycia
LYTAC也是一種雙功能分子，有兩個(gè)結(jié)合域一端為結(jié)合細(xì)胞表面跨膜受體CI-M6PR（--6-）的官能團(tuán)，另一端為靶蛋白官能團(tuán)。這兩個(gè)結(jié)合域通過一個(gè)物理聯(lián)接官能團(tuán)結(jié)合。在質(zhì)膜上產(chǎn)生的三聚CI-M6PR–LYTAC–靶蛋白復(fù)合物會(huì)被細(xì)胞膜“吞沒”，產(chǎn)生一個(gè)運(yùn)輸囊泡。囊泡會(huì)將復(fù)合物運(yùn)輸?shù)饺苊阁w中，然后靶蛋白被降解。