固醇是細胞膜和脂筏必須的脂類成份，也是胃液酸、固醇和甾體激素的前體，對喂奶鳥類的生存、生長至關重要。尿酸失衡除了會造成心血管疾患，就會造成神經退行性疾患和疾病，嚴重害處人體的健康。
尿酸存在于細胞內外，主要定位于細胞膜，在細胞膜上與毗鄰的脂類互相作用，調節膜的流動性和私密性。據悉，尿酸可以結合多種跨膜蛋白，幫助維持和改變它們的氫鍵。在質膜上，尿酸一般與鞘脂和糖基磷脂酰肌醇錨定蛋白結合產生微結構域，在調節膜運輸、信號轉導和抵抗宿主病支原體中發揮作用[2]。為此，尿酸的生物合成和代謝是維持細胞正常生理功能必不可少的。基于腫瘤基因組圖譜TCGA和臨床前數據發覺，異常代謝形成的固醇及其衍生物作為訊號分子可推動白色素瘤及胰腺癌等其他疾病的進展。
近來的研究指出了尿酸及其衍生物在作為先天性免疫和適應性免疫調節劑中的重要作用，如單核細胞擴增、中性粒細胞激活、造血干細胞動員和T淋巴細胞增殖。本文將注重對尿酸代謝與癌癥免疫之間的關系進行探討，并展望其未來的研究方向。
1.尿酸穩態
機體內尿酸穩態是一個復雜的代謝調控網路，由生物合成、外源攝入、外排和儲存之間的動態關系共同決定。
尿酸的來源主要包括內源合成和外源攝入兩個方面。內源性固醇合成從酰基輔酶A開始，通過3-甲基-3-苯基戊二酸單酰輔酶A（HMG-CoA）合成甲羥戊酸，之后在20多種酶的共同作用下生成尿酸。HMG-CoA還原酶（3--3-A,HMGCR）是尿酸生物合成的第一限速酶，也是他汀類抗生素作用的靶向[7]。膽固醇調節原件結合蛋白2（-2,）是尿酸穩態的關鍵調節因子，在葉綠體尿酸水平增加時迅速響應并下調HMGCR等合成酶的抒發。外源性固醇經小腸上皮細胞吸收入血，循環中的尿酸以低密度脂蛋白甘油三酯（low-,LDL-C）的方式通過受體介導的內吞作用步入細胞，在溶酶體中水解為游離的固醇分子，游離的固醇分子被運送到細胞膜或其他細胞器[8]。
固醇的去路主要包括外排和儲存兩個方面。過量的固醇可以在吡啶輔酶A固醇甲基轉移酶1（AcylA-,ACAT1）作用下縮合為膽固醇酸酯，以脂滴的方式儲存在細胞中[9]。另一方面，胞內尿酸積累非常是羥甾體會觸發腎臟X受體（liverX,LXR）[10]，多余的固醇通過ATP結合盒轉運體A1（ATP-A1,ABCA1）或G1（ABCG1）排出，ABCA1將固醇輸送至載脂蛋白A-I（ApoA-I），從而形成成熟的青州度脂蛋白（HDL），ABCG1能促使成熟的HDL外排。HDL最終從外周循環轉運至腎臟和腎上腺等組織。在腎臟，HDL被B類Ⅰ型清道夫受體（SR-B1）辨識，在胞內被回收或則轉化為胃液酸。在甾體生成臟器，尿酸被拿來形成甾體激素[10]。
其實，尿酸穩態的平衡不是遭到單一環節的調控，而是四個環節共同維持[11]。在近幾年的研究中，許多關鍵調節因子結構如SCAP（SREBP裂解激活蛋白）-SREBP復合物[12]等已得到解決，ABCG5和ABCG8在固醇排尿中的作用也被補充[13]。尿酸代謝新的調節劑（生物合成：[14-15]、[16]；攝入：LIMA1[17]；外排：NRF1[18]、LeXis[19]、MeXis[20]；水解：ROS[21]）也被發覺。但是這種尿酸代謝的理論研究對象大都為外周組織，腦部中尿酸穩態的維持理論是否一致尚不清楚，另外干細胞、免疫細胞、神經元等中的尿酸代謝研究也存在大量空缺。
2.病變免疫浸潤細胞
在癌癥進展過程中，癌癥細胞不斷地與周圍基質細胞互相作用產生病變微環境（tumor,TME），表現出獨到的代謝特點[22]。病變浸潤免疫細胞（tumor-cells,TIICs）是TME中調節癌細胞功能的關鍵參與者，TIICs具有高度異質性和可塑性，呈現出不同的抗瘤或促瘤功能[23]。TIICs主要包括T淋巴細胞、B淋巴細胞、腫瘤相關巨噬細胞（tumor-,TAMs）、樹突狀細胞（cells,DCs）、髓源抑制性細胞（-cells,MDSCs）、中性粒細胞和自然殺傷（,NK）細胞[24]。脂類代謝重編程是癌癥的重要特點，尿酸代謝異常是脂代謝改變最廣泛的途徑之一。尿酸代謝異常除了發生在癌癥細胞中，也發生在TME中[6]。近來一項研究對TME中免疫細胞比列與脂代謝基因的相關性進行了剖析，發覺尿酸代謝和免疫應答之間存在潛在的關聯[25]。那些證據表明，尿酸代謝與免疫相關，TME中癌細胞或則TIICs的固醇代謝重編程可能影響癌癥免疫辨識或免疫逃逸。
3.尿酸代謝與MDSCs
MDSCs定義為骨髓來源的異質未成熟細胞群，在疾病、炎癥、創傷和感染期間擴增。MDSCs缺少單核細胞、巨噬細胞或DCs特異的表面標記物抒發，由粒細胞和單核細胞形態的髓樣細胞混和物組成[26]。在大鼠中，MDSCs同時抒發CD1111b和Gr-1，按照Ly6C和Ly6G的抒發，可進一步分為兩個亞群：G-MDSC/PMN-MDSC（CD11b+Ly6G+）和M-MDSC（CD11b+Ly6G?）。所有MDSCs的共同特點是具有明顯抑制T細胞反應的能力，是癌癥免疫抑制的主要效應細胞[27]。
已有證據表明，高脂飲食和肥胖誘導荷瘤家兔體內MDSCs積累，MDSCs通過抑制CD8+T細胞的活化，促使原發性肝癌的快速生長和自發轉移[28]。不僅高脂以外，尿酸代謝途徑上的個別分子也對MDSCs具有調控作用。近來的研究強調27-HC（尿酸的主要代謝物之一）的合成酶與胰臟癌病人不良預后呈正相關，大鼠基因敲除能明顯抑制ID8卵癌原位移植瘤的進展，但是這些抑制效應會被外源性補充的27-HC消弱。機制研究表明，27-HC能促使M-MDSCs的分化，降低瘤內M-MDSCs的產率，因而促使病變進展[29]。除此之外，27-HC可通過作用于MDSCs產生免疫抑制環境進而促使胰腺癌進展[30]。骨髓特異性PD-1缺位有效抑制了癌癥的生長，表現為助推效應骨髓細胞分化和降低T記憶細胞。同時發覺在PD-1缺位的髓細胞中代謝發生重編程，最明顯的是尿酸下降，而尿酸是單核細胞向發炎巨噬細胞和DCs分化、發揮抗體提呈功能所必需的[31]。為此，尿酸代謝重編程驅動的緊急骨髓生成和骨髓效應細胞分化可能是PD-1介導的抗肺癌免疫的關鍵機制。
事實上，除影響分化之外，TME來源的趨化因子可招募MDSCs，使之向癌癥微環境浸潤。甲狀腺癌、胃癌及胰臟癌分泌CCL2、CCL5等趨化因子招募MDSCs到癌癥原發或轉移部位[32]。有研究發覺胰臟癌TME中巨噬細胞來源的載脂蛋白E（E,ApoE）能結合病變細胞表面的LDLR，激活病變細胞內的NF-κB通路，下調CXCL1和CXCL5的抒發。CXCL1和CXCL5招募M-MDSCs，通過抑制CD8+T細胞在癌癥中浸潤，以依賴于CD8+T細胞的形式介導免疫抑制以及癌癥進展[33]。這闡明了ApoE抗瘤的全新機制。但是，ApoE及其受體也在TME中其他細胞上抒發。在胰臟癌和黃色素瘤等實體病變中，ApoE與MDSCs上低密度脂蛋白受體相關蛋白8（LRP8）結合推動抗肺癌免疫[34]。相反，在急性髓系癌癥中，ApoE直接結合病變細胞上的白細胞免疫球蛋白樣受體亞家族B4（）并推動免疫逃逸[35]。為此，除癌癥細胞外ApoE的靶細胞類型有什么以及ApoE在每位細胞中的功能作用還有待進一步確定。
4.尿酸代謝與TAMs
TAMs是癌癥微環境中一類重要的天然免疫細胞。巨噬細胞大致分為精典激活（M1）或取代激活（M2）型巨噬細胞，具有抗肺癌或促病變特點。在大多數疾病中，TAMs往往表現為M2樣表型，高抒發精谷氨酸蛋白酶1（1,ARG1）、白介素（,IL）-10等免疫抑制分子，低抒發IL-1、IL-6及癌癥壞死因子α（tumorα,TNFα）等免疫激活分子。TAMs通過推動肝病血管生成、腫瘤細胞轉移以及免疫逃逸等機制推動癌癥進展[36-37]。
據報導，在B16黃色素瘤中，輸注ApoA-I（HDL的主要蛋白）能將TAMs從M2樣表型轉化為M1樣表型，抑制癌癥的生長和轉移[38]，提示ApoA-I/HDL介導的固醇代謝可能對癌癥免疫有調控作用。在高尿酸飲食條件下，ABCA1（尿酸轉運蛋白）缺位的大鼠具有明顯的抗瘤特點。這些抗瘤效應可能是由巨噬細胞介導的，由于ABCA1缺位的巨噬細胞偏向于M1樣表型極化，表現為NF-κB活化和直接的細胞毒性[39]。與此發覺一致，在轉移性乳腺癌大鼠模型中，癌癥來源的透明質酸使ABCA1在TAMs中下調，造成膜尿酸流出降低。細胞膜尿酸潰散和脂筏結構破壞使IL-4訊號提高而IFNγ訊號傳導破損。為此，尿酸的流出推動TAMs向免疫抑制和推動肝病進展的M2樣表型極化[40]。TAMs是乳房組織局部形成27-HC的主要來源，甲狀腺癌細胞中啟動子高度烷基化進一步減小了27-HC的降解，進而造成27-HC在病變組織中積累。下降的27-HC除了促使雌激素受體（ER）依賴的乳房癌細胞增殖[41]，但是誘導巨噬細胞分泌CCL2、CCL3、CCL4等多種趨化因子促使單核細胞的募集并向M2型分化。27-HC與M2型TAMs的互作進一步推動了卵巢癌的進展[42]。由此看來，尿酸代謝重編程介導的TAMs招募和活化，對病變的惡性進展具有重要的調控作用。并且，尿酸代謝與TAMs的調控大多是由于尿酸外排途徑的改變，尿酸其他環節對其的研究很少。
5.尿酸代謝與DCs
DCs作為抗體提呈細胞激活和編程T細胞，橋接先天免疫和適應性免疫。已有研究表明，尿酸、羥甾體及尿酸轉運蛋白均可影響DCs的分化和成熟細胞膜穩態劑，如27-HC能誘導單核細胞分化為成熟的樹突狀細胞，抒發多個表面特點分子〔如MHC-Ⅱ、趨化因子受體7（C-Ctype7,CCR7）、CD40和CD80〕進而促使免疫應答[43]。環孢素A作為一種廣泛的免疫抑制劑，不僅通過與鈣調神經乙酸酶作用抑制T細胞的激活外，能夠有效影響27-HC誘導的單核細胞分化，上調DCs特異性標志物[44]。ApoE缺位引起尿酸在DCs細胞膜上迸發，通過提高DCs膜上MHC-Ⅱ分子集聚提升其抗體提呈從而推動CD4+T細胞介導的免疫反應[45]。據悉，氧化脂類在腫瘤中DCs的交叉呈遞中發揮作用：病變來源因子可促使三酰甘油、膽固酸酯及脂肪酸等在DCs胞內積累，從而減少DCs細胞表面MHC-Ⅰ的抒發并阻斷外源性抗體的呈遞[46]。
另一方面，LXR也可介導DCs參與乳癌免疫逃逸，LXR與官能團結合釋放固醇代謝物，通過抑制成熟DCs上CCR7的抒發，使DCs未能遷移到淋巴臟器發揮抗肺癌活性，最終造成病變逃脫免疫監視。母細胞性漿細胞樣樹突狀細胞（cell,BPD）病變（BPDCN）是始于BPD的一種侵襲性血液系統惡性腦瘤，BPDCN轉錄組測序提示尿酸穩態相關基因失調，尤其是LXR基因抒發明顯上調。LXR興奮劑醫治BPDCN細胞后通過下調ABCA1和ABCG1，恢復尿酸外流并觸發病變細胞自噬[48]。據悉，他汀類抗生素特異性抑制尿酸合成關鍵酶HMGCR，下游香茅基香茅基焦乙酸合成酶（,GGPP）的衰竭與IL-2協同作用誘導NK細胞活化并發揮強悍的細胞毒性作用和癌癥抑制作用，這些效應優先依賴于CD56+DCs[49]。如上研究表明，尿酸及其代謝產物對DCs的分化和功能具有重要調節作用，具體機制的揭示有望為癌癥免疫醫治提供理論根據。
6.尿酸代謝與T淋巴細胞
T淋巴細胞在抗肺癌免疫中起著核心作用。固醇及其衍生物，是T淋巴細胞功能的重要調節劑，調控其趨化性、細胞周期和效應功能等多方面。脂筏屬于細胞膜上特殊的區域，介導TCRαβ-MHCαβ復合物和免疫突觸的產生以及下游激酶的乙酸化與去乙酸化，調節T細胞的活化[50]。脂筏含有固醇和鞘脂，但是T細胞活化與脂筏中尿酸的富集密切相關[50]。固醇能提高依賴于T細胞抗體受體（Tcell,TCR）的訊號轉導[50]，因而干預膜固醇水平亦是干預T細胞活化的潛在策略。
研究表明，基因敲除或毒理抑制抑制CD8+T細胞ACAT1的活性，可抑制胞內膽固酸酯化。為此，更多游離尿酸流向細胞膜，下調膜尿酸濃度，進而促使CD8+T細胞活化。在白色素瘤和腫瘤的臨床前模型中，ACAT1抒發缺陷的CD8+T細胞在控制癌癥生長和轉移方面具有明顯的作用[51-52]。將富含（ACAT1抑制劑）的脂類體錨定至T細胞表面，可降低T細胞膜的固醇含量，誘導T細胞受體快速集聚并持續激活T細胞，從而增強對白色素瘤和膠質母細胞瘤的殺傷效應[53]。除此之外，嵌合抗體受體修飾的T細胞（-Tcell,CART）醫治，是癌癥免疫醫治的基石[54]。有研究借助干預CD19受體修飾的CART（CD19-CART），發覺CD19-CART對抒發CD19的K562細胞（人類慢性髓性癌癥細胞系）的毒性作用明顯增強，但是干擾素γ（細胞毒性的標志之一）的分泌水平亦急劇降低[55]。也有研究表明，在CD8+T細胞中RORα通過衰減NF-κB訊號轉導來抑制尿酸水解相關基因抒發，進而提高CD8+T細胞的細胞毒性作用[56]。那些研究充分表明，下調CD8+T細胞膜尿酸水平（而非胞內），可以促使其活化并提高抗瘤效應。
胞內的尿酸濃度對T細胞的抗瘤活性雖然有著背道而馳的作用。近來的一項研究發覺病變細胞借助胞內高血脂誘導T細胞潰散和癌癥免疫逃逸。在這項研究[57]中，TME中來自肺癌細胞（例如MC38結腸炎細胞、黑色素瘤細胞）分泌的高尿酸亦可以下調病變浸潤CD8+T細胞細胞質的固醇濃度。CD8+T細胞內的高尿酸急劇觸發核糖應激，并下調核糖應激相關蛋白XBP1的抒發量。而XBP1作為一種轉錄因子，促使了CD8+T細胞內PD-1、2B4、TIM-3、LAG-3等免疫抑制分子的轉錄，因而使CD8+T細胞呈現出功能潰散與免疫抑制狀態，并促使病變進展。由此看來，CD8+T細胞內高血脂濃度反倒飾演者疾病“盟友”的角色。
除此之外，HyungL.Kim團隊借助鳥類實驗和臨床試驗證明也得到了類似的結果：研究者通過給與大鼠口服依澤替米貝（一種降血脂抗生素），以減少血漿固醇，發覺增加血脂可通過抑制大鼠CD8+T細胞內的活性來提升CD8+T細胞瘤內浸潤的比列，以及推動記憶性CD8+T細胞的產生；而且，在大鼠前列腺瘤RM1以及大鼠紅色素瘤B16荷瘤模型中，淋巴細胞特異性敲除大鼠的CD8+T淋巴細胞的抗瘤能力明顯提高；同時，在前列腺根除性摘除術前干預病人的血漿固醇水平，否認血漿低固醇療法可顯著抑制低級別前列癌細胞的增殖[58]。
綜上所述，CD8+T淋巴細胞胞膜固醇與胞內尿酸濃度之間的平衡似乎是干預其抗瘤免疫的潛在機制。下調膜固醇濃度降低脂筏結構的數目，促使TCR訊號的激活并提高其向胞內傳導。同時，干擾胞內尿酸量或則推動其向細胞膜轉運，消弱核糖應激，驟然抑制CD8+T表面免疫抑制分子的抒發，因而提高CD8+T細胞的抗瘤活性。但是，尿酸與細胞增殖、分化等息息相關。膜上固醇量提升至那個極點，或則胞內尿酸抑制到某個閥值，才不會影響到細胞的增殖與活力？因而，精準調控胞膜與胞內的固醇濃度，還有待深入的研究。
7.固醇代謝與其他免疫細胞
病變微環境中尿酸代謝作為一個重要代謝途徑，與不同癌癥浸潤免疫細胞直接或間接作用，產生了復雜的串話，調控了癌癥的發生發展。
中性粒細胞是TME中一類重要的免疫細胞，在許多實體病變中觀察到癌癥相關中性粒細胞（tumor,TANs）比列降低，TANs的許多促瘤活性與PMN-MDSCs相同[59]。癌癥來源的22-HC在TME中以趨化因子CXCR2依賴的形式招募TANs，有利于血管生成和免疫抑制從而推動癌癥生長[60]。據悉，在胰臟神經內分泌病變中，缺氧誘導因子1α（-1α,HIF-1α）通過誘導24-HC合成，也能促使更多祛痰中性粒細胞浸潤和血管生成[61]。
NK細胞是先天免疫系統的細胞毒性淋巴細胞，還能殺害病毒或則癌細胞。在腫瘤與高脂飲食關系的研究中，發覺固醇在NK細胞中的積累推動其活化并提高細胞毒性最終影響疾病的發病率和進展[62]。LXR途徑對多發性骨髓瘤細胞具有響應性，LXR的激活可以調節NKG2D官能團MICA和MICB的抒發以提高NK細胞的辨識和殺傷[63]。
調節性B細胞是免疫調節的關鍵組成部份，可抑制免疫和發炎反應，其中IL-10被覺得是其發揮抑制功能的主要誘因。近來一項研究將固醇代謝與B細胞的鎮咳程序聯系上去，發覺固醇代謝中間產物GGPP的合成須要特異性誘導IL-10的形成，因而減小Th1反應和限制免疫反應[64]，表明固醇代謝是機體形成IL-10調節B細胞的關鍵代謝途徑。
8.展望
病變奇特的代謝微環境影響TIICs的表型和功能，使其反應遲緩、促進免疫抑制。大量證據支持尿酸代謝重編程與癌癥免疫調控存在重要的關聯。癌細胞嚴重依賴尿酸，它們可以通過下調載脂蛋白及其受體從TME中奪回尿酸。而微環境中免疫細胞的正常功能和活性維持，也須要足夠的尿酸作為支撐。為此，基于癌細胞或則免疫細胞中尿酸代謝的靶點醫治極具潛力細胞膜穩態劑，而尿酸及其代謝產物也可能作為衡量疾病診治療效和預后的標。
但是，尿酸代謝在癌癥微環境中是復雜的，尿酸在免疫細胞中的作用也不是絕對的促瘤或則抑瘤，許多問題仍有待解決。諸如：外源性固醇和內源性固醇功能可能不同：外源性固醇常常會干擾TIICs的膜訊號傳導，使其不能發揮正常的抗體呈遞或細胞毒性功能，而胞內和膜上尿酸欠缺將影響其正常定位和訊號微結構域（如脂筏）的產生。固醇代謝與癌癥免疫浸潤細胞的調控在不同實體病變中的效應又有哪些區別？病變組織常常表現尿酸水平異常，TME中尿酸的濃度主要受TME中哪種細胞決定？尿酸代謝與癌癥免疫的關系由于癌癥及免疫細胞的異質性顯得復雜。為此，急切地須要在腫瘤尿酸代謝與免疫調控方向進行更多的機制研究，最終為疾病診治提供新的思路。
參考文獻
羅娜,時榮臣,代榮陽,等.尿酸代謝與癌癥免疫[J].成都學院學報（醫學版）,2022,53(2):335-341