靶點(diǎn)醫(yī)治涵義
病變分子靶點(diǎn)醫(yī)治是以癌癥細(xì)胞的標(biāo)志性分子為靶向，干預(yù)細(xì)胞發(fā)生惡變的環(huán)節(jié)，如通過抑制癌癥細(xì)胞增殖、干擾細(xì)胞周期、誘導(dǎo)癌癥細(xì)胞分化、抑制癌癥細(xì)胞轉(zhuǎn)移、誘導(dǎo)癌癥細(xì)胞自噬及抑制癌癥血管生成等途徑達(dá)到醫(yī)治癌癥的目的。其作用主要是針對(duì)癌癥細(xì)胞，而對(duì)正常細(xì)胞的影響小。癌癥的生長(zhǎng)因子受體、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子、細(xì)胞周期蛋白、細(xì)胞自噬調(diào)節(jié)因子、蛋白酯化酶、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等都可以作為癌癥醫(yī)治的分子靶向。
靶點(diǎn)醫(yī)治的分類
01）
針對(duì)癌癥細(xì)胞本身的醫(yī)治
針對(duì)細(xì)胞膜上生長(zhǎng)因子受體和細(xì)胞膜分化抗體的靶點(diǎn)醫(yī)治
這種靶點(diǎn)醫(yī)治抗生素多數(shù)為單克隆抗原，單克隆抗原與生長(zhǎng)因子受體或抗體的特異性結(jié)合，通過阻斷細(xì)胞增殖訊號(hào)，誘導(dǎo)癌癥免疫應(yīng)答，形成抗原依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（cell-，ADCC）和補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（，CDC），達(dá)到殺傷病變細(xì)胞的目的。按照作用的靶分子不同，單克隆抗原還可以分為作用于細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體的單克隆抗原和作用于細(xì)胞膜分化抗體的單克隆抗原兩類，如EGFRVEGFRIGFR。
針對(duì)細(xì)胞膜分化抗體的單克隆抗原
細(xì)胞膜分化抗體是指在細(xì)胞分化、成熟和活化過程中出現(xiàn)的細(xì)胞表面標(biāo)記，一般以分化抗體簇（of，CD）來代表。單克隆抗原與白細(xì)胞分化抗體結(jié)合后，通過ADCC和CDC效應(yīng)殺傷癌癥細(xì)胞。一些分化抗尾單克隆抗原與物理抗生素、放射性同位素共同構(gòu)成單克隆抗原偶聯(lián)物，使殺傷癌癥細(xì)胞的活性物質(zhì)特異性地作用于癌癥細(xì)胞。目前臨床應(yīng)用的分化抗尾單克隆抗原包括：利妥昔單抗（）、阿倫單抗（）、替伊莫單抗（）和托西莫單抗（）等。
02針對(duì)細(xì)胞內(nèi)訊號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的靶點(diǎn)醫(yī)治
細(xì)胞訊號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)指胞膜或胞內(nèi)受體接受信息分子的剌激，經(jīng)細(xì)胞內(nèi)訊號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)轉(zhuǎn)換，進(jìn)而影響細(xì)胞生物學(xué)行為的過程。在癌癥細(xì)胞中，生長(zhǎng)因子或受體發(fā)生基因突變或過抒發(fā)，致使受體的過度激活，活化細(xì)胞內(nèi)激酶，從而激活下游訊號(hào)途徑，推動(dòng)癌癥生長(zhǎng)。酪絲氨酸激酶及其下游訊號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的關(guān)鍵分子是目前的研究重點(diǎn)。目前這種要通路代表抗生素有：
03針對(duì)細(xì)胞周期蛋白的靶點(diǎn)醫(yī)治
細(xì)胞周期調(diào)控是一個(gè)極其復(fù)雜和精細(xì)的調(diào)節(jié)過程，它與細(xì)胞的分化、生長(zhǎng)和死亡有著緊密的關(guān)系。周期素依賴性激酶/周期素（CDK/）是細(xì)胞周期調(diào)控網(wǎng)路的核心，主導(dǎo)周期的啟動(dòng)、進(jìn)行和結(jié)束。激酶為細(xì)胞有絲分裂的重要調(diào)節(jié)激酶，以CDK/和激酶為靶向的靶點(diǎn)醫(yī)治是目前的研究重點(diǎn)。
04針對(duì)細(xì)胞自噬調(diào)節(jié)因子的靶點(diǎn)醫(yī)治
細(xì)胞自噬是細(xì)胞在一定的生理或病理?xiàng)l件下，遵照自身程序，由基因控制的細(xì)胞自主性死亡形式。自噬推動(dòng)基因包括：P53基因、MYC基因、TRAIL基因等；自噬抑制基因包括：BCL-2基因、IAP家族、COX-2基因等。以細(xì)胞自噬相關(guān)調(diào)控基因?yàn)榘邢颍T導(dǎo)癌癥細(xì)胞自噬，是目前癌癥分子靶點(diǎn)醫(yī)治的重要研究方向。如馬帕木單抗（）是抗TRAIL受體1蛋白的單克隆抗原，可誘導(dǎo)抒發(fā)TRAL受體1蛋白的癌癥細(xì)胞發(fā)生自噬。
05針對(duì)細(xì)胞表觀遺傳學(xué)的靶點(diǎn)醫(yī)治
癌癥細(xì)胞還經(jīng)常存在表觀遺傳學(xué)異常，包括DNA異常烷基化、組蛋白去甲基化異常及其所致的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)異常。異常的表觀遺傳學(xué)可影響許多基因轉(zhuǎn)錄，包括與細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、凋亡、轉(zhuǎn)化和癌癥發(fā)生、發(fā)展有關(guān)的基因。DNA烷基化在DNA修補(bǔ)、基因穩(wěn)定、分化及基因抑制方面起著重要的作用。在個(gè)別致畸誘因作用下，細(xì)胞內(nèi)酰基轉(zhuǎn)移酶過度抒發(fā)，使抑癌基因超烷基化，造成癌癥發(fā)生。酰基轉(zhuǎn)移酶抑制劑可以使抑癌基因的功能得到恢復(fù)，即去烷基化，進(jìn)而達(dá)到醫(yī)治癌癥的目的。諸如地西他濱（）即是一種DNA去乙酰化抗生素。
06針對(duì)癌癥生長(zhǎng)微環(huán)境的醫(yī)治
抗VEGF抗生素：在諸多血管生成因子中，VEGF作用最強(qiáng)，在血管生成過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的調(diào)控作用，VEGF和VEGFR在癌癥細(xì)胞及癌癥血管內(nèi)皮中均呈高抒發(fā)，是抗肺癌血管生成最為理想的靶向。貝伐珠單抗（）是人源化的抗VEGF單克隆抗原，用于結(jié)直腸炎、乳腺癌和非小細(xì)胞腫瘤的診治。舒尼替尼（）能與乙酸化的VEGFR酪谷氨酸殘基結(jié)合進(jìn)而抑制訊號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，它既能直接抑制癌癥細(xì)胞增殖，又可抑制癌癥血管生成。
抑制細(xì)胞外基質(zhì)降解的抗生素：基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）能降解細(xì)胞外基質(zhì)，使內(nèi)皮細(xì)胞步入病變間質(zhì)，進(jìn)而推動(dòng)癌癥細(xì)胞的遷徙及癌癥血管的產(chǎn)生。天然和人工合成的基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑（，MMPI）能阻斷MMP降解細(xì)胞外基質(zhì)成份，進(jìn)而抑制癌癥的轉(zhuǎn)移和新生血管的生成。目前已有多種人工合成的基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑（MMPI），如巴馬司他（）、坦諾司他（）、馬馬司他（）、普馬司他（）等。
直接抑制內(nèi)皮細(xì)胞的抗生素：新生血管主要由內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞和基底膜構(gòu)成，內(nèi)皮細(xì)胞的激活、遷移和增殖是血管生成的關(guān)鍵步驟。內(nèi)皮抑素是膠原Ⅷ的C末端非膠原區(qū)結(jié)構(gòu)域的184個(gè)多肽片斷，可抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥，進(jìn)而抑制血管生成。2005年重組人血管內(nèi)皮抑素已完成相關(guān)臨床試驗(yàn)細(xì)胞膜抗原，并被批準(zhǔn)為抗肺癌新藥在國(guó)外上市。
分子靶點(diǎn)要臨床應(yīng)用策略
單獨(dú)應(yīng)用：如吉非替尼、厄洛替尼或埃克替尼醫(yī)治敏感突變的晚期非小細(xì)胞白血病總有效率超過70%細(xì)胞膜抗原，遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于傳統(tǒng)放療。伊馬替尼醫(yī)治慢性粒細(xì)胞肺癌慢性期病人的完全血液學(xué)減輕率超過90%。
聯(lián)合應(yīng)用：①與放療聯(lián)合②與手術(shù)聯(lián)合③分子靶點(diǎn)抗生素的聯(lián)合
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