2022年末細(xì)胞膜抗原，心臟病領(lǐng)域排行第一的刊物《》（IF18.998）在線發(fā)表了上海學(xué)院第一附院心臟外科暨上海學(xué)院心臟疾患研究所崔昭院士團(tuán)隊(duì)的研究專著《theTcelloftheM-typeA2in》。論文研究了原發(fā)性膜性肝炎的主要靶抗體——磷脂酶受體（PLA2R）的抗體表位，明晰了10個(gè)主要的T細(xì)胞抗體表位才能被癌癥易感的HLA分子遞呈，激活T細(xì)胞增殖和分化，進(jìn)而誘導(dǎo)形成自身抗原。這一發(fā)覺為揭示膜性腎炎的細(xì)胞免疫衰弱機(jī)制、開發(fā)新型醫(yī)治手段提供了重要根據(jù)。
膜性腎炎是成人哮喘綜合征最常見的病理類型，主要表現(xiàn)為蛋白尿、低白蛋白血癥、高脂血癥和腹瀉。雖然接受免疫抑制劑醫(yī)治，仍有20%-40%病人在病史中表現(xiàn)為持續(xù)大量蛋白尿，在10年內(nèi)進(jìn)展至終末期胰臟病，須要接受透析或移植根治。因而，找尋膜性腎炎的發(fā)病機(jī)制及醫(yī)治新靶向是心臟領(lǐng)域亟待解決的臨床需求。
膜性肝炎是心臟特異性的自身免疫性疾患，自身抗原辨識(shí)的主要靶抗體是足細(xì)胞膜上的磷脂酶受體（PLA2R）。抗原與抗體結(jié)合后激活補(bǔ)體，致使足細(xì)胞損傷，破壞腎小球?yàn)V過屏障，導(dǎo)致蛋白尿等臨床表現(xiàn)。自身抗體的遞呈和辨識(shí)是誘導(dǎo)免疫衰弱的啟動(dòng)環(huán)節(jié)，也是對(duì)癌癥進(jìn)行初期干預(yù)的重要靶向，然而PLA2R的T細(xì)胞抗體表位尚不清楚。
為了明晰PLA2R的T細(xì)胞抗體表位，崔昭院士團(tuán)隊(duì)在體外設(shè)計(jì)合成了一組互相重疊的共123條線性肽段，包含了自身抗體PLA2R的10個(gè)結(jié)構(gòu)域，全長(zhǎng)1378個(gè)多肽。課題組首先檢查了膜性肝炎的易感HLA分子DRB1*1501和DRB1*0301所遞呈的肽段，發(fā)覺17條肽段與前述兩種易感HLA分子呈高親和力結(jié)合，說明膜性腎炎的易感HLA分子才能結(jié)合這種肽段并遞呈給T細(xì)胞。隨即團(tuán)隊(duì)搜集了膜性腎炎病人的外周血單個(gè)核細(xì)胞，使用這17條肽段進(jìn)行體外剌激細(xì)胞膜抗原，測(cè)量發(fā)覺有10條肽段可剌激病人的CD4+T細(xì)胞出現(xiàn)明顯的增殖反應(yīng)，說明病人的CD4+T細(xì)胞還能辨識(shí)這種肽段并發(fā)生增殖反應(yīng)。增殖的T細(xì)胞此后分泌細(xì)胞因子，以IL-6、IL-9、IL-10、IL-17F和TNF-α為主，還能輔助自身反應(yīng)性B細(xì)胞活化，形成自身抗原，啟動(dòng)膜性肝炎的發(fā)生機(jī)制。
上述研究，通過HLA遞呈、T細(xì)胞增殖、T細(xì)胞效應(yīng)三方面的研究，最終確定了PLA2R上的10條肽段為膜性肝炎的T細(xì)胞抗體表位，分別是CysR1、、、FnII-3、CTLD3-9、CTLD3-10、CTLD3-11、CTLD5-2-1、CTLD7-1和CTLD7-2。該研究精準(zhǔn)化揭示了膜性腎炎主要靶抗體的T細(xì)胞抗體表位，為深入理解該病的細(xì)胞免疫紊亂發(fā)生機(jī)制、研發(fā)新型特異性免疫醫(yī)治手段，提供了重要的根據(jù)。
上海學(xué)院第一診所心臟外科暨上海學(xué)院心臟疾患研究所崔昭院長(zhǎng)為本文通信作者，張瀟丹博士為第一作者。這項(xiàng)研究獲得了上海學(xué)院第一診所心臟外科趙明輝院士的詳細(xì)指導(dǎo)及國家自然科學(xué)基金的支持。
專家簡(jiǎn)介
崔昭上海學(xué)院第一診所心臟外科部長(zhǎng)醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師。中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)會(huì)委員、中國免疫學(xué)會(huì)理事、北京免疫學(xué)會(huì)秘書長(zhǎng)、北京醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)會(huì)青委副主委。
研究方向：心臟病的免疫機(jī)制及醫(yī)治。
主要學(xué)術(shù)成就：常年從事肝臟疾患臨床治療工作，在原發(fā)性及繼發(fā)性腎小球疾患、腎病綜合征、慢性鼻炎、急進(jìn)性肺炎、急性腎衰竭等方面有豐富的經(jīng)驗(yàn)和功底。尤其在膜性腎炎的自身免疫發(fā)病機(jī)制、臨床規(guī)范確診和醫(yī)治、新藥研制和評(píng)價(jià)等方面取得了優(yōu)秀的研究成果。對(duì)于抗腎小球基底膜病（GBM）等自身免疫性心臟病的治療和研究達(dá)到了國際先進(jìn)的水平，建成了國際上最大宗的抗GBM病病人的臨床-病理-基因-血漿數(shù)據(jù)庫。研究成果共發(fā)表SCI論文102篇，H-index27。作為第一/通信作者在心臟病領(lǐng)域最有影響的刊物《》和《oftheof》發(fā)表專著13篇。為《》撰寫綜述，為《of》撰寫抗GBM病章節(jié)。先后主持6項(xiàng)國家自然科學(xué)基金，曾獲國家自然科學(xué)基金委優(yōu)秀青年基金捐助。先后主持4項(xiàng)上海市基金課題，曾獲上海市科技新星稱號(hào)。已獲得國家發(fā)明專利授權(quán)1項(xiàng)。
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圖文：心臟外科、科研處
編輯：宣傳中心