翻譯：同寫意團隊
杰克說藥是知名藥史專家JieJackLi（李杰）院長專為同寫意構建的藥林外史精品專欄，將述說一個個抗生素發覺背后的故事。李杰院長現為北京睿智的總工裁，先后出版了30本有機和抗生素物理方面的書籍以及抗生素發覺史，其中10本與諾獎得主E.J.Corey合作完成。其《Drugs》一書獲2015AlphaSigmaNuBook獎，并被翻譯成英文出版，受到歡迎。
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QT間期是心室去極化和復極化之間的時間。QT延長的抗生素是由于它阻斷了humanether-a-go-go基因(hERG)編碼的鉀離子通道。hERG鉀離子通道(IKr)是由4個相同亞單位構成的四聚體，它在腎臟復極中起核心作用。與hERG有結合的抗生素常常會引起QT延長，從而形成抗生素腎臟毒性。近些年來，一些抗生素因為有對hERG通道的抑制作用而被撤市。
hERG問題的典型事例是賽諾菲的多非利特(1)，一個III類抗心率失常的藥。它被撤市的緣由是它對hERG通道有抑制作用，可能引起尖端扭轉型室速。這是一種罕見但嚴重的情況，具體表現為心電圖上QT間期延長。另外兩種知名的hERG抑制抗生素分別是楊森的抗精神病藥氟哌啶醇(2)和賽諾菲已被撤回的藥物托伐沙星(3)1。
抗生素親脂性越強，出現hERG問題的可能性越大2。因而，cLogP值越大的分子越傾向于與hERG緊密結合，進而降低心血管毒性風險。事實上，抗生素的親脂性對hERG的結合影響極大，有時僅僅把化合物中的羰基轉變為乙酰就足以減輕hERG問題。
有幾種策略可以減輕hERG問題，包括：減少親脂性，減少酸性，降低負電荷ⅲ類鉀通道阻滯劑，等等。
01
干擾與hERG蛋白上和的互相作用
hERG蛋白上的兩個芳香族多肽殘基（第652位的絡谷氨酸、第656位的苯丙谷氨酸）在抗生素和hERG的結合發揮重要作用。在抗生素分子外圍添加芳基環、引入官能團約束、固定構型、和選擇不同的立體物理構型早已成功增加了抗生素的hERG結合。
紅色素濃集素受體1(MCHr1)拮抗劑被探求用于體重控制。這是一個非常具有挑戰性的靶向，由于它與hERG藥效團十分相像。諾華發覺了一系列以吡啶（化合物4）為代表的含惡二唑化合物，這種化合物在經過優化后仍存在hERG問題。她們繼續努力，最終獲得了臨床候選化合物5，它具有一種新穎的外周螺氮配體丙烷結構。
化合物5對中樞神經系統表現出適當的親脂性，還具有良好選擇性，hERG抑制等脫靶作用較少。可能是螺氮配體甲烷的三維立體物理構型消弱了化合物5與hERG蛋白的結合親和力。臨床前藥理學和安全毒理學研究(GLP)未發覺腎臟毒性結果，化合物5已步入醫治糖尿病的臨床試驗3。
西格列汀是默克公司于2006年最早成功獲準的二肽基肽酶4(DPP4)抑制劑，奧格列汀(7)是西格列汀固定構型化的取代抗生素。西格列汀的環己泛型似物6缺少足夠的選擇性，IKr(IC50=4.8mM)，高于IC50>30mM的標準。
據悉，在心血管狗模型中，環己泛型似物6可延長QT間期。用四氫噻吩代替環己基，得到奧格列汀（化合物7），使伯胺的pKa從8.6增加到7.3，同時hERG鉀離子通道選擇性相應提升(IC50=23mM)。在心血管狗模型中，四氫噻吩類似物（化合物7）在高劑量時也完全沒有QT間期延長4。
02
增加親脂性
hERG同源模型和突變數據表明官能團結合位點坐落一個由芳香殘基排列組成的大疏水腔內。為此，減少抗生素的親脂性，比如用雜芳基環代替官能團，可以破壞通道疏水腔內官能團互相作用，進而降低hERG的抑制作用。
默克公司的先導化合物8是腺苷受體2A亞型(A2A)的強效拮抗劑，在對人類A2A受體的競爭結合試驗中，其Ki值為5.5nM。不幸的是，其cLogP相對較高(4.0)，其遠端氟甲基環在四聚體hERG離子通道中與4個第656位的苯丙谷氨酸產生良好的互相作用，造成hERG抑制活性較高。
默克的物理家用五元配體代替氟甲基，形成的所有衍生物的hERG抑制活性都得到了減輕。最令人印象深刻的是，二苯基吡啶類似物9增加了hERG的抑制活性的同時,還增強了對A2A的拮抗作用5。
一般，阻斷hERG和親脂性的高低有關系。有一個親脂結合位點可以使化合物步入細胞內區域。為此，降低極性會干擾親脂互相作用。依據經驗，cLogP值大于3.0的分子傾向于減緩與hERG離子通道的結合。
默克物理家用吡啶基替代化合物8的氟甲基，獲得化合物10，也是一種A2A受體拮抗劑。可能因為化合物10的分子極性較高，cLogP估算值低至2.05。
腎外髓質鉀離子通道(ROMK)抑制劑是潛在的通便劑。默克公司的ROMK抑制劑11具有特別高的hERG抑制活性。多次反復優化結構-活性關系，最終得到MK-7145（12)。其hERG抑制活性明顯增加，其親脂性呈指數級增長，cLogP值為–0.51。MK-7145（12）是第一個步入臨床試驗的小分子ROMK抑制劑6。
PNU-282,987(13)是一種有效的、選擇性的a7神經元煙堿甲基膽堿受體(a7nAChR)興奮劑，有醫治精神分裂癥的認知缺陷的潛力。遺憾的是，它具有明顯的hERG鉀離子通道抑制活性。為了提升其安全性，人們用6,5-偏析類似物代替其對甲苯官能團，因而得到系列衍生物，其中包括苯并咪唑衍生物（化合物14）。
盡管化合物14在小鼠肝微粒體模型中的效應和穩定性都很突出，但眾所周知，吡啶因為其含有電子而具有代謝激活的傾向。因而，又制備了四種吡啶咪唑衍生物均來減少代謝激活作用，其中包括氯苯[2,3-c]咪唑衍生物15。在這四種吡啶咪唑衍生物中，只有吡啶[2,3-c]苯基15足夠有效，能作為a7nAChR興奮劑。化合物14和15均增加了hERG抑制活性。
03
控制pKa以減少分子酸性
對hERG的阻斷并毋須一定須要酸性胺，芳香族或親脂性官能團可能具有類似的功能。為此，增加酸性氮的pKa常常通過干擾陽離子-p互相作用而減少hERG抑制活性。據悉，通過大官能團來屏蔽酸性中心也會妨礙與hERG離子通道的結合。
新的拓撲異構酶抑制劑的發覺取得了很大進展，以致發覺了4-甲基哌啶衍生物16。這個化合物的聯接子特征是在7號位置戰略性地引入一個酸性氮原子，X-射線晶體結構顯示出該分子與第83位的五味子谷氨酸的鹽橋互相作用。并且，因為化合物16與hERG結合，造成TC延長，其臨床開發終止了。
而在其分子結構中引入2-氧雜雙環[2.1.1]戊烷聯接獲得了(17)。該分子具有較低的酸性和減小的hERG鉀通道抑制活性。在化合物17的C-2處進一步添加甲基生成(18)，其hERG抑制活性增加30倍，溶化性提升100倍以上，同時抑菌效能和抑菌譜的損失最小8。
默克公司成功研制了選擇性非肽神經激肽(NK1)拮抗劑阿瑞吡坦來醫治放療造成的反胃和頭暈。在此基礎上還研究了一系列的1-甲基-8-氮配體[3.2.2]辛烷醚。
化合物19在植物模型中具有較好的藥效，但其與hERG通道的互相作用不太有利，Ki值為100nM。在四唑的a位置安裝一個氟原子，這一看似微小的變化使其pKa值從化合物19的7.3變為氟類似物20的5.0，增加了酸性。為此，hERG鉀離子通道的選擇性得到了挺好的改善9。
三氟乙酰亞胺部份有助于提高三系列抗鼠疫抗生素的總體狀況。用相應的三氟乙基嗎啉基替代化合物21上的三氟乙酰氨基，得到了類似物22，其hERG鉀通道的結合從3mM提升到20.2mM。據悉，22在單次口服30mg/kg劑量后，比化合物21的血藥含量提升了17倍10。
04
引入負電荷
兩性離子的產生限制了化合物的膜滲透性。為此，抗生素兩性離子的產生可以制止其步入跨膜結合位點ⅲ類鉀通道阻滯劑，并最大限度地降低與hERG的潛在互相作用。
特非那定(22)是親脂性二代組氨酸H1受體拮抗劑(抗膽堿酯酶藥)，但不是挺好的抗生素。像許多親脂性酸性抗生素一樣，它與hERG鉀離子通道結合，造成QT延長，因而形成腎臟毒性。女人其實比女性更容易遭到抗生素不良反應的影響。在1997年停用特非那定之前，死于特非那定誘導的尖部扭轉的女人比女性多。
相反，其主要代謝物非索非那定(23)對hERG(和許多其他生物靶向)具有選擇性，且無腎臟毒性。引入例如甲基等的極性羧基明顯增加了分子的親脂性，造成分子極大地被還原。從化合物22到23的轉變為怎么克服hERG問題提供了寶貴的經驗，由于這一問題困惑了許多親脂性和酸性化合物11。
抗生素物理的實踐中可以單獨使用一種策略或使用幾種策略一上去減少或清除與化合物與hERG的互相作用12。
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